氟哌啶醇注射液,适应症为用于急、慢性各型
精神分裂症、
躁狂症。
肌内注射本品可迅速控制兴奋躁动、敌对情绪和
攻击行为。也可用于
脑器质性精神障碍和
老年性精神障碍。
成份
本品活性成份为氟哌啶醇。
化学名称:1-(4-氟
苯基)-4-[4-(4-氯苯基)-4-羟基-1-
哌啶基]-1-
丁酮。
分子式:C21H23CIFNO2
分子量:375.87
性状
本品为无色的澄明液体。
适应症
用于急、慢性各型精神分裂症、
躁狂症。
肌内注射本品可迅速控制兴奋躁动、敌对情绪和
攻击行为。也可用于
脑器质性精神障碍和
老年性精神障碍。
规格
1ml:5mg
用法用量
肌内注射:常用于兴奋躁动和
精神运动性兴奋,成人剂量一次5~10mg,一日2~3次,安静后改为口服。
静脉滴注:10~30mg加入250~500ml
葡萄糖注射液内静脉滴注。
增加警示语
使用抗精神病药治疗患有痴呆相关
精神病性障碍的老年患者,会增加死亡的风险。对在服用
非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均治疗时间10周)的分析发现,药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂
对照组的1.6-1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中,药物治疗组的
死亡率约为4.5%,安慰剂对照组约为2.6%。虽然
死亡原因各异,但是大多数死于
心血管病(如
心衰、猝死)或感染(如
肺炎)。
观察性研究表明,与非典型抗精神病药物类似,使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇注射剂未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。
【不良反应】
(一)临床试验经验
284例患者参加了氟哌啶醇(口服制剂,2~20 mg/日)的3项
双盲、
安慰剂对照临床试验;2项试验治疗精神分裂症,1项治疗
双相情感障碍。
1295例患者参加了16项氟哌啶醇(注射剂或口服制剂,1~45mg/日)治疗精神分裂症的双盲、活性药物对照临床试验。
基于汇总的安全性数据,这些双盲安慰剂对照临床试验中氟哌啶醇治疗患者最常见的
不良反应(≥5%)为:
锥体外系疾病、运动
机能亢进、震颤、
张力亢进、
肌张力障碍和
嗜睡。
口服氟哌啶醇的双盲安慰剂对照临床试验中报告的
发生率≥1%的不良反应
在3项口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中,氟哌啶醇治疗患者中发生率≥1% 且高于安慰剂的不良反应见下表1。
表1 双盲、平行安慰剂对照临床试验中≥1%治疗患者发生的不良反应
*代表锥体外系疾病(报告术语)和锥体外系疾病个体症状的总报告率,包括不符合≥1% 阈值的事件纳入本表。
注射或口服氟哌啶醇的双盲、安慰剂或活性药物对照临床试验中报告的其他不良反应:
氟哌啶醇治疗患者报告的下列其他不良反应见注射或口服制剂的双盲、活性药物对照临床试验,或在口服制剂的双盲、平行、安慰剂对照临床试验中,发生率 <1%。
检查:体重增加。
肌肉骨骼和
结缔组织疾病:
斜颈、牙关紧闭、肌肉僵硬、肌肉抽搐。
精神疾病:性欲丧失,坐立不安。
(二)上市后经验
1.心血管类反应
已有服用氟哌啶醇导致心动过速、
高血压,偶有
心动过缓、低血压的报道。除了导致多形态的
尖端扭转型室性心动过速的
心电图改变外,还出现了QT延长和/或
室性心律失常,这些症状在高剂量和易感患者中更易发生。
氟哌啶醇治疗中,报道过猝死和意外死亡的病例,尚无法确定氟哌啶醇在所报告病例结果中所起的作用,但也不能排除氟哌啶醇引起死亡的可能性。此外,精神病患者在未接受氟哌啶醇治疗或接受其他抗精神病药物治疗时,也可能会发生猝死和意外死亡。
2.神经精神系统反应
氟哌啶醇
给药期间的
锥体外系反应常有报道,通常发生在治疗的最初几天。可以表现为有
帕金森综合征样症状、静坐不能或
急性肌张力障碍(包括
角弓反张和
动眼神经危象)。一旦在服用
低剂量时发生这些症状,那么在高剂量下更易发生上述症状及症状更严重的可能性更大。这些症状可以通过减少剂量或给予抗帕金森药物,如
甲磺酸苯扎托品或
盐酸苯海索来控制。值得注意的是,已报道过持续性锥体外系反应,在这种情况下需停药。
肌张力障碍
类作用:在治疗的最初几天,易感的患者可能会出现症状性肌张力障碍,
肌肉群长时间异常收缩。肌张力障碍的症状包括:颈部肌肉的痉挛,有时发展为喉部肌肉紧缩,
吞咽困难,
胸闷,
呼吸困难,和/或
伸舌。虽然低剂量治疗时也可能出现这些症状,但高效价的
药物治疗的患者和第一代
抗精神病药物高剂量治疗的患者中,肌张力障碍的发生率更高也更严重。男性和年轻患者出现急性肌张力障碍的风险更高。
撤药性急性运动障碍
一般来说,抗精神病药短期治疗的患者突然停药没有问题。然而,一些长期维持治疗的患者突然停药后会出现短暂性运动障碍。在某些情况下,除了时间长短不同以外,很难将这些运动障碍与下面将要介绍的“迟发性运动障碍”区分开。虽然氟哌啶醇注射液的长效性能为逐渐停药做了充分准备,但是逐渐停用抗精神病药物是否能减少撤药性急性运动障碍的发生率尚不可知。
迟发性运动障碍
与所有的抗精神病药物一样,氟哌啶醇也与持续性运动障碍有关。迟发性运动障碍是一种由潜在的不可逆的,不自主的运动障碍组成的综合征。氟哌啶醇注射液长期治疗的患者或者已经停药的患者都可能会出现迟发性运动障碍。该综合征更多见于高剂量治疗的
老年患者,尤其是老年女性患者。
对于一些患者,这种症状可能持续性存在,是不可逆的。该综合征的特征是舌,脸,嘴或下巴有节律的
不自主运动(例如伸舌,鼓腮,咂舌,
咀嚼运动)。有时可伴有四肢和躯干的不自主运动。
迟发性运动障碍的治疗尚无
特效药;抗帕金森药通常不能缓解该综合征的症状。一旦出现迟发性运动障碍,建议立即停用抗精神病药。应当明确的是恢复原来的治疗,或者增加药物治疗剂量,或者换用其他不同的抗精神病药,都可能会掩盖这种综合征。
据报道,舌的细小颤动可能是迟发性运动障碍的早期征兆,此时如果及时停药,该综合征可能不会发展完全。
据报道,迟发性肌张力障碍与上述综合征并不相关。迟发性肌张力障碍的特点是延迟性
舞蹈病或肌张力障碍,往往是持续性的,并有可能成为不可逆的。
其他神经精神反应:
失眠、烦躁、焦虑、兴奋、激越、坐立不安、吞咽困难、
食欲不振、镇静、困倦、抑郁、嗜睡、
头痛、神志不清、
谵妄、
眩晕、震颤、
惊厥、
癫痫大发作、NMS、精神病症状恶化,包括幻觉和
紧张性行为状态(这些状态可能与抗胆碱药物的戒断和/或治疗有关)。
5.肝胆系统反应
6.皮肤及皮下组织反应
皮疹、
瘙痒、出汗、
光敏反应、脱发、
血管性水肿、
剥脱性皮炎、超敏反应性
血管炎。
8.代谢及营养障碍类反应
9.胃肠系统反应
呕吐、恶心、腹泻、
消化不良、便秘、
口干、
厌食、
多涎。
12.眼器官反应
14.全身性反应
溢乳、闭经、男子
女性化乳房、月经失调、闭经、乳房不适、勃起功能障碍。
16.一般疾病和给药部位情况
可引起注射局部
红肿、疼痛、硬结、
面部水肿、
体温过高、
体温过低、步态障碍、猝死。
【禁忌】
基底神经节病变、帕金森病、帕金森综合征、严重
中枢神经抑制状态者、
骨髓抑制、青光眼、
重症肌无力、
路易体痴呆者、
进行性核上性麻痹、已知QT间期延长或先天性长QT综合征、近期发生过急性心肌梗死、失代偿性心力衰竭、有室性心律失常或
尖端扭转性室性心动过速病史、未校正的低钾血症及对本品及所含成分过敏者。
【注意事项】
1.增加患有痴呆相关精神病的老年患者的死亡率
使用抗精神病药治疗患有痴呆相关精神病性障碍的老年患者,会增加死亡的风险。对在服用非典型抗精神病药物治疗患有痴呆相关精神病性障碍的患者中进行的17项安慰剂对照临床试验(平均治疗时间10周)的分析发现,药物治疗组患者死亡的风险为安慰剂对照组的1.6—1.7倍。在一项典型的10周对照临床试验中,药物治疗组的死亡率约为4.5%,安慰剂对照组约为2.6%。虽然死亡原因各异,但是大多数死于心血管病(如心衰、猝死)或感染(如肺炎)。观察性研究表明,与非典型抗精神病药物类似,使用典型抗精神病药物也会增加死亡率。在观察性研究中死亡率增加的结果可能是使用抗精神病药物的某些患者的特征还不明确。氟哌啶醇未被批准用于治疗痴呆相关精神病性障碍。
2.心血管类反应
氟哌啶醇治疗的患者中,已发生猝死、QT延长和尖端扭转型室性心动过速的
病例报告。服用高于推荐剂量的氟哌啶醇,会使QT延长和尖端扭转型室性心动过速的风险增加。即使在没有诱发因素的情况下亦有病例报告,建议在治疗其他QT延长病症(包括
电解质紊乱[特别是
低钾血症和
低镁血症]、已知可延长
QT间期的药物、潜在的心率异常、
甲状腺功能减退和家族性
长QT综合征)时,应特别谨慎。
与其他
精神安定药一样,氟哌啶醇有可能引起罕见的QT间期延长。因此,氟哌啶醇禁用于临床显著心脏疾病患者,如近期发生的
急性心肌梗死、失代偿性
心力衰竭、使用IA类和III类抗
心律失常药物治疗的心律失常、
QTc间期延长、室性心律失常或尖端扭转型室性心动过速病史、临床显著心动过缓、二度或三度
心脏传导阻滞和未校正的低钾血症。氟哌啶醇不应与其他延长QT间期的药物合并使用。
在一些非典型抗精神病药物治疗痴呆人群的随机安慰剂对照临床试验中,观察到
脑血管不良事件的风险增加约3倍。这种风险增加的机制尚不清楚。对于其他抗精神病药物或其他患者人群,不能排除风险增加。有
卒中危险因素的患者应慎用氟哌啶醇。
建议在肌内给药前进行基线
ECG检查。治疗期间,必须评估所有患者是否需要对QT间期延长和室性心律失常进行ECG监测。
治疗期间,如果QT间期延长,建议减量,但如果QT间期超过500ms,则必须停用氟哌啶醇。
如果静脉给药,必须对QT间期延长和室性心律失常进行连续ECG监测。
3.迟发性运动障碍
在抗精神病药物治疗的患者中,可能出现迟发性运动障碍综合征。虽然该综合征似乎在老年人中
患病率最高(尤其是老年妇女),但在抗精神病药物治疗初期时,难以依靠患病率估算来预测哪些患者可能患上该综合征。抗精神病药物在引起迟发性运动障碍的可能性方面是否存在差异,目前尚不清楚。
迟发性运动障碍综合征的危险性和发生率随疗程和
累积剂量的增加而增加,并且是不可逆的。但少数病例在使用小剂量、短疗程治疗时,也可发生迟发性运动障碍综合征。
目前,尚无确切的方法来治疗迟发性运动障碍综合征,但停药后,该综合征可部分或全部得到缓解。抗精神病药物治疗本身可以抑制(或部分抑制)迟发性运动障碍综合征的体征和症状,从而掩盖了其病程。对迟发性运动障碍综合征的长期病程症状抑制的作用机制尚不明确。
鉴于这些考虑,处方抗精神病药物时应尽可能减少迟发性运动障碍综合征的发生。一般只对以下患有
慢性疾病的患者给予慢性抗精神病药物治疗,1)已知对抗精神病药有反应,2)无其他同样有效、但潜在危害更小的治疗方法。对于需要长期治疗的患者,要尽可能使用最低的剂量和最短的疗程来获得满意的
临床疗效。如需继续治疗则应定期评估。
服用抗精神病药物的患者,如出现迟发性运动障碍的症状和体征,可考虑中断治疗。但是有些患者可能仍需继续抗精神病药治疗。
NMS是一种潜在的、可致生命危险的疾病,可由抗精神病药物所致。临床表现为
高热、肌肉强直、
精神状态改变(包括紧张性
精神症状)和
自主神经失调(
脉率不齐或血压不稳、心动过速、发汗和心律失常)。其他体征可能包括
肌酸磷酸激酶升高、
肌红蛋白尿(
横纹肌溶解症)和
急性肾功能衰竭。
NMS的诊断评估较复杂。在给出诊断时,要与严重的内科疾病(如肺炎、系统性感染等)和未治疗或未经充分治疗的锥体外系反应(EPS)的症状和体征区分开来。另外,也要与中枢抗
副交感神经作用的
毒性反应、热休克、
药物热和
原发性中枢神经系统疾病区分开来。
NMS的处理包括:1)立即停用抗精神病药物和其他对同期治疗不必要的药物,2)加强
对症治疗和临床监测,3)对其他严重
并发症进行特殊处理。对不严重的NMS是否要进行特殊处理,目前尚未达成共识。
如果患者在NMS康复后仍需要抗精神病药物治疗,应慎重考虑,并应严密监测,以防复发。
据报道,应用氟哌啶醇时,出现与上述综合征无关的高烧和热休克。
5.跌倒
氟哌啶醇可引起嗜睡、体位性低血压、运动和感觉不稳定,这可能导致跌倒,从而导致
骨折或其他损伤。对于自身疾病、症状或用药可能加剧上述影响的患者,在开始抗精神病药物治疗时应进行
风险评估,并在患者长期使用抗精神病治疗中反复进行评估。
6.其他
锥体外系症状。不建议将抗
胆碱能型的抗
帕金森病药物作为管理锥体外系症状的常规处方
预防措施。
在使用包括氟哌啶醇在内的抗精神病药物之后出现了很多
支气管肺炎病例,其中一些是致命性的。据推测,由于
中枢抑制引起的嗜睡和
渴觉降低可能导致脱水,
血液浓缩和
肺通气减少。一旦发现有上述症状和体征,尤其是老年人,应及时就医治疗。
由于氟哌啶醇经
肝脏代谢,建议在肝损害患者中使用
初始计量的一半并谨慎监测。应定期检查肝功能。
氟哌啶醇可能损害
特殊作业(例如操作机器或驾驶机动车辆)所需的心理和/或身体能力。需对病人给予相应警告。
由于可能的
叠加效应和低血压,应避免氟哌啶醇与酒精同时使用。
注射液颜色变深或沉淀时禁止使用。
在抗精神病药物(包括氟哌啶醇)的临床试验和上市后研究中,报道了白细胞减少/中性粒细胞减少的病例,也有粒细胞缺乏症(包括致命病例)的报道。
引起
白细胞减少/中性粒细胞减少的
风险性因素包括:已有的低
白细胞计数(WBC)和诱导白细胞减少/中性粒细胞减少的药物史。患有低白细胞计数(WBC)或服用诱导白细胞减少/中性粒细胞减少药物的患者,在用药后的前几个月应经常监测其
全血细胞计数(CBC),在没有其他致病因素时,一旦出现白细胞计数(WBC)下降,应立即停用氟哌啶醇。
对中性粒细胞减少的患者,应密切监测其
发烧或其他感染迹象,并及时救治。严重中性粒细胞减少(绝对
中性粒细胞计数<1000 / mm 3)患者应停用氟哌啶醇,直至白细胞计数(WBC)恢复正常。
8.撤药后出现的运动障碍
一般而言,接受短期治疗的患者突然停用抗精神病药物未出现问题。然而,一些接受维持治疗的患者突然停药后出现
一过性运动障碍的体征。
氟哌啶醇应谨慎用于以下患者:
严重的
心血管疾病,可能出现短暂的低血压和/或
心绞痛加重。发生低血压时应使用
血管加压素,避免使用
肾上腺素,因氟哌啶醇可能有逆转肾上腺素能的作用,并进一步降压。相反,应使用
间羟胺、
去氧肾上腺素或
去甲肾上腺素。
接受抗惊厥药物治疗,有
癫痫发作史或EEG异常。因为本品可能降低惊厥阈值。如有指征,应同时维持充分的抗惊厥治疗。
已知为
细胞色素P450(CYP)2D6弱代谢者和同时接受CYP3A4抑制剂的患者。
药物引起的急性中枢抑制、癫痫患者。
如需同时服用抗帕金森药物,由于排泄率的差异,停用氟哌啶醇后,还需要继续服用抗帕金森药物,如两者同时停用,可能会出现锥体外系反应。切记,当
抗胆碱能药物(包括抗帕金森药物)与氟哌啶醇同时给药时,可能使
眼压增高。
与其他抗精神病药类似,氟哌啶醇可增强
中枢神经系统(CNS)
抑制剂的作用,如
麻醉剂、阿片类药物和酒精。
一项对12名精神分裂症患者同时给予氟哌啶醇和
利福平的研究中,血浆中氟哌啶醇水平平均下降70%,
简明精神病评定量表的平均得分较基线有所提高。另外5名给予氟哌啶醇和利福平治疗的精神分裂症患者中,停用利福平使氟哌啶醇浓度平均增加3.3倍。因此,接受氟哌啶醇治疗的患者若给予或停用利福平时,需仔细监测临床状态。
氟哌啶醇用于治疗周期性紊乱躁狂症时,情绪可能会迅速转为抑郁。
当用于控制周期性障碍中的躁狂时,可能存在快速的情绪波动至抑郁。同时接受抗精神病药物治疗的
甲状腺毒症患者可能发生重度
神经毒性(僵直、无法行走或说话)。
抗精神病药物会提高
催乳素水平,长期服用导致催乳素水平持续升高。
组织培养实验表明,约三分之一的人
乳腺癌是催乳素依赖型的,开具处方时需考虑病人之前是否患有乳腺癌。虽然已有诸如溢乳,闭经,男性乳房女性化和
阳痿等病例的报告,但对大多数患者来说,尚不清楚血清催乳素水平升高的临床意义。
啮齿动物研究中发现,长期服用抗精神病药物后
乳腺肿瘤增多。迄今为止,无论是
临床研究还是
流行病学研究,均
未发现长期服用抗精神病药物与乳腺肿瘤发生有关;现有证据有限,目前尚无定论。
【药物相互作用】
1.已知为
CYP2D6慢代谢者的患者以及使用细胞色素P450抑制剂期间应慎用氟哌啶醇。
3.本品与
卡马西平、
苯巴比妥、
苯妥英、利福平、圣约翰草(
贯叶连翘)合用,可使本品的
血药浓度降低,效应减弱。
4.本品与
巴比妥或其它
抗惊厥药合用时:可改变癫痫的发作形式;不能使抗惊厥药增效。
5.本品与
锂盐合用时,需注意观察神经毒性与脑损伤。
在少数接受锂和氟哌啶醇
联合治疗的患者中,发生了
脑病综合征(特征为虚弱、嗜睡、发热、颤抖和神志不清、锥体外系症状、白细胞增多、血清酶升高、BUN和FBS),继之发生不可逆的脑损伤。这些事件与锂和氟哌啶醇
联合用药之间的
因果关系尚不明确。但是,应密切监测接受联合用药患者的神经毒性的早期症状,如果出现这种症状,应立即停止治疗。
6.本品与
三环类抗抑郁药(如
丙咪嗪、
地昔帕明)合用,会增加后者的血药浓度。
7.本品与
苯丙胺、
左旋多巴和其他
多巴胺受体激动剂合用,可降低后者的作用。
9.本品与肾上腺素能类药物合用,由于阻断了
α受体,使β受体的活动占优势,可导致血压下降。本品可拮抗
拟交感神经药物(如
安非他明等
兴奋剂)的作用,并逆转阻断肾上腺素的药物(如
胍乙啶)的降血压作用。
10.本品与抗胆碱药物合用时,有可能使眼压增高。
11.本品与
甲基多巴合用,可产生意识障碍、思维迟缓、定向障碍。
12.本品与可引起
电解质失衡的药物可能会增加室性心律失常的风险,应避免使用
利尿剂,特别是引起低钾血症的利尿剂,但必要时首选保钾利尿剂。
13.本品与
乙醇或其他
中枢神经抑制药(包括
催眠药、
镇静剂或强效
镇痛药)合用,中枢
抑制作用增强。
【药物过量】
1.临床表现
通常,过量使用的症状是已知的
药理作用和不良反应的放大,其中最突出的是:1)严重的锥体外系反应,2)低血压,3)镇静。患者会出现昏迷伴随
呼吸抑制和低血压,严重至足以产生休克样状态。锥体外系反应表现为肌肉无力或僵硬,以及全身性或局部震颤,分别表现为无动静型或震颤型。由于意外过量,2岁儿童发生高血压而不是低血压。应考虑与尖端扭转型室性心动过速相关的心电图变化的风险。
2.治疗
应立即进行胃灌洗或催吐,然后给予
活性炭。由于没有特效的拮抗剂,主要采用支持疗法。必须通过使用
口咽气道或
气管插管建立通畅气道,长时间昏迷情况下,通过
气管造口术建立通畅气道。呼吸抑制可通过人工呼吸和机械
呼吸器来缓解。低血压和
循环衰竭可通过
静脉注射体液、血浆或浓缩
白蛋白以及血管加压剂(如间羟胺、去氧肾上腺素和去甲肾上腺素)来缓解,应避免使用肾上腺素。若发现严重的锥体外系反应,应给予抗帕金森药物治疗。监测心电图和
生命体征,特别是QT延长或心律失常的体征,应持续监测直至心电图正常。
严重心律失常应采取适当的抗心律失常措施。
孕妇及哺乳期妇女用药
儿童用药
慎用。
老年用药
慎用,酌情减少用量。
药物相互作用
1、本品与乙醇或其他中枢神经抑制药合用,中枢抑制作用增强。
2、本品与苯丙胺合用,可降低后者的作用。
3、本品与巴比妥或其它抗惊厥药合用时:可改变癫痫的发作形式;不能使抗惊厥药增效。
4、本品与抗高血压药物合用时,可产生严重低血压。
5、本品抗胆碱药物合用时,有可能使眼压增高。
6、本品与肾上腺素合用,由于阻断了α受体,使
β受体的活动占优势,可导致血压下降。
7、本品与锂盐合用时,需注意观察神经毒性与
脑损伤。
8、本品与甲基多巴合用,可产生
意识障碍、
思维迟缓、
定向障碍。
9、本品与卡马西平合用可使本品的血药浓度降低,效应减弱。
药物过量
中毒症状:可见高热、
心电图异常、白细胞减少及粒细胞缺乏。
处理:本品无特效
拮抗剂,发现超剂剂量症状时应采取对症及支持疗法。
药理毒理
本品属
丁酰苯类抗
精神病药,抗精神病作用与其阻断脑内
多巴胺受体,并可促进脑内多巴胺的转化有关,有很好的抗幻觉妄想和抗兴奋躁动作用,阻断
锥体外系多巴胺的作用较强,镇吐作用亦较强,但镇静、阻断
α-肾上腺素受体及
胆碱受体作用较弱。
药代动力学
注射10~20分钟血药浓度达峰值。经肝代谢,活性
代谢物为还原氟哌啶醇。大约15%由
胆汁排出,其余由肾排出。
贮藏
避光,密闭保存。
包装
有效期
36个月
执行标准
《中国药典》2010年版二部