自噬(autophagy)是由Ashford和Porter在1962年发现细胞内有“自己吃自己”的现象后提出的,是指从
粗面内质网的无
核糖体附着区脱落的双层膜包裹部分
胞质和细胞内需降解的
细胞器、蛋白质等成分形成自噬体(autophagosome),并与溶酶体融合形成
自噬溶酶体,降解其所包裹的内容物,以实现细胞本身的代谢需要和某些细胞器的更新。自噬在机体的生理和
病理过程中都能见到,其所起的作用是正面还是负面的尚未完全阐明,对
肿瘤的研究尤其如此,值得关注。
自噬体通过自噬作用循环细胞内源物,在细胞
营养不良时分解较不重要的
细胞结构来提供养份,可能对实现
细胞代谢需要、更新某些细胞器并维持细胞内稳态有较重要的作用。但也有观点认为,自噬体是
细胞程序性死亡中分解老化、损伤细胞的主体。自噬体对细胞所起的作用尚未完全阐明,包括其对
癌细胞的作用。
自噬主要的
生理功能是将胞质中的大分子物质(如蛋白质、
RNA、过量储存的糖原等)和一些细胞内源性底物(包括由于生理或病理原因引起的衰老、破损的细胞器)在
单位膜包裹的囊泡中大量降解,实现再循环,以维持细胞自身的稳定。这个过程对于细胞成分更新、保持旺盛的生理状态是至关重要的。在此过程中,自噬体的形成是关键,其直径一般为300 ~ 900nm,平均500nm,囊泡内常见的
包含物有胞质成分和某些细胞器如线粒体、
内吞体、
过氧化物酶体等。与其他细胞器相比,自噬体的
半衰期很短,只有8min左右,说明自噬是细胞对于
环境变化的有效反应。根据细胞物质运到溶酶体内的途径不同,自噬分为以下几种。①大自噬:由内质网来源的膜包绕待降解物形成自噬体,然后与溶酶体融合并降解其内容物;②小自噬:溶酶体的膜直接包裹长
寿命蛋白等,并在溶酶体内降解;③
分子伴侣介导的自噬(CMA):胞质内
蛋白结合到分子伴侣后被转运到溶酶
体腔中,然后被溶酶体酶消化。CMA 的底物是可溶的蛋白质分子,在清除蛋白质时有选择性,而前两者无明显的选择性。
自噬性溶酶体是一种
自体吞噬泡,作用底物是
内源性的,即细胞内的蜕变、破损的某些细胞器或局部
细胞质。这种溶酶体广泛存在于正常的细胞内,在细胞内起“清道夫”作用,作为细胞内细胞器和其它结构
自然减员和更新的正常途径。在
组织细胞受到各种理化因素伤害时,自噬性溶酶体大量增加,因此对细胞的损伤起一种保护作用。
自噬性溶酶体的作用底物是内源性的,即来自细胞内的衰老和崩解的细胞器或局部细胞质等。它们由单层膜包围,内部常含有尚未分解的
内质网、
线粒体和
高尔基复合体或
脂类、
糖原等。
正常细胞中的自噬性溶酶体在消化、分解、自然更替一些细胞内的结构上起着重要作用。当细胞受到
药物作用、射线照射和
机械损伤时,其数量明显地增多。在病变的细胞中也常可见到自噬性溶酶体。溶酶体的作用还包括对细胞内物质的消化,溶酶体能消化分解经
胞吞作用摄入细胞内的各种物质和细胞内衰亡或损伤的各种细胞器等。
在
骨生长和
骨重建过程中,溶酶体对骨质的更新起着重要作用。
破骨细胞的
溶酶体酶能释放到细胞外,分解和消除陈旧的
骨基质,这是骨质更新的一个重要步骤。溶酶体酶释放的具体过程可能是:细胞内的
环化酶活性发生改变后,随着
cAMP的增加,蛋白质激酶被活化而引起
微管及其周围的蛋白质的磷酸化,其结果微管发生聚集,致使溶酶体向
细胞膜方向移动,并与细胞膜相互融合,然后溶酶体内的水解酶被排出细胞外,以分解和消除陈旧的骨质。
自噬作用主要是清除降解细胞内受损伤的细胞结构、衰老的
细胞器、以及不再需要的
生物大分子等。自噬作用在消化的同时,也为细胞内细胞器的构建提供原料,即细胞结构的再循环。因此,溶酶体相当于细胞内清道夫。自噬作用机制失灵将导致细胞异常甚至死亡。
虽然基础水平的自噬对细胞是一种保护性作用,但是过度自噬也会引起
自噬性细胞死亡甚至加速疾病的进展,如血管平滑肌细胞自噬,会导致胶原合成减少,纤维帽变薄,最终导致急性
心血管事件的发生。
自噬体包裹需降解的细胞
内容物并脱离进入
细胞质基质后,会与
溶酶体融合形成
自噬溶酶体,自噬溶酶体中部分
大分子物质会被这些
囊泡中的
酶水解成可通过
渗透作用穿过囊泡膜回到细胞质基质中继续参与细胞的代谢,而剩余的未被分解的物质则残留在自噬溶酶体中,产生
残留体。
日本科学家日前在英国《
自然》杂志网络版上发表论文说,
细胞自噬作用充当着细胞内分解变异
蛋白质的“
垃圾处理厂”,
自噬作用机制失灵将导致细胞异常甚至死亡。自噬作用是细胞为摆脱
饥饿状态而将自己内部的部分
蛋白质分解为
氨基酸,从而获取养分的现象。