激肽释放酶即激肽释放酶（KLK），是1930年由Kraut等在胰腺发现的高浓度物质，命名为“Kallikrein”。

1909年Abelous等[1]首次报道静脉注射人尿液可引起狗的血压短暂下降,发现尿中存在降压物质。1930年Kraut等[2]在胰腺发现高浓度此物质，命名为“Kallikrein”，即激肽释放酶（KLK）。近30年来，随着分子生物学和细胞生物学技术的发展和应用，发现激肽释放酶－激肽系统（kallikrein kinin system，KKS）作为一个复杂的内源性多酶系统，参与调控心血管、肾脏、神经系统等的生理功能，与心脏病、肾病、炎症反应、癌症等疾病的发生有着密切关系。在心血管系统方面的研究进展很快，许多临床研究和基础实验已证实糖尿病、高血压、心力衰竭、心肌梗死及左心室肥厚等疾病的发生与KKS的活性降低有关。因而深入研究KKS的作用为研究心血管相关疾病的发病机制和治疗手段提供了又一新的途径。

KKS是体内主要的降压系统之一，由激肽原、KLK、激肽酶和激肽组成。激肽家族包括缓激肽（bradykinin，BK，Arg?Pro?Gly?Phe?Ser?Pro?Phe?Arg），赖氨酰缓激肽（Lys?Arg?Pro?Pro?Gly?Phe?Ser?Pro?Phe?Arg），甲硫氨酰?赖氨酰缓激肽（Met?Lys?Arg?Pro?Pro?Gly?Phe?Arg）[3]。赖氨酰缓激肽及甲硫氨酰?赖氨酰缓激肽可被血浆及尿液中的氨基肽酶降解为缓激肽。

KLK又称血管舒缓素，是激肽系统的主要限速酶，它是一组存在于多数组织和体液中的丝氨酸蛋白酶，是一种肽链内切酶。它特异性的在碳末端切割底物肽，可裂解激肽原释放具有活性的激肽，由激肽发挥对心血管系统及肾脏功能的调节作用。KLK分为两大类：血浆KLK和组织KLK，分别由前激肽释放酶（pre?kallikrein）和KLK前体（prokallikrein）转换而来。它们在分子量、底物、免疫学特性、基因结构和释放的激肽种类方面有很大差异。血浆KLK又称Fletcher因子，特异地在肝细胞表达，是一种高分子量糖蛋白，以HMWK为底物释放九肽即BK。组织KLK是一个大的基因家族，主要分布在肺、肾、血管、脑、肾上腺组织，为一种中等大小的糖蛋白。在所有已知的组织激肽释放酶家族中，只有胰/肾KLK可从激肽原释放活性激肽，它是由KLK1基因编码的人类KLK（hKLK1）蛋白。它主要以LMWK为底物，释放十肽的赖氨酰缓激肽，通常称为激肽。它的体内活性较BK强，它可以被氨基肽酶裂解为BK继续发挥作用[4]。

在血液和组织间隙释出的激肽生物半衰期很短，仅有数秒，很快被激肽酶水解而失活。激肽酶主要包括激肽酶Ⅰ、激肽酶Ⅱ[即血管紧张素转换酶（ACE）]、中性内肽酶24,11（NED24,11）、羧基肽酶及氨基肽酶。

血浆型KLK参与凝血和纤溶过程，作用于HMWK释放BK调节血管紧张性、炎症反应以及内源性血液凝固和纤维蛋白溶解过程[5]。组织KLK分解LMWK生成激肽，参与多种生理过程，对血压调节、电解质平衡、炎症反应等生理或病理过程进行调控[6]。

激肽主要通过自分泌和旁分泌途径以局部激素形式与2个不同类型的BK受体即B1受体和B2受体对邻近细胞发挥重要的生物学作用。B1和B2受体都是G蛋白耦合受体。B1受体对羧基端缺如的激肽具有高度亲和力和敏感性，例如去9位精氨酸缓激肽和赖氨酸?去精氨酸缓激肽。通常认为B1受体在正常组织内缺如，主要在细菌脂多糖（内毒素）及白介素刺激和炎症时表达，可能与炎症反应和组织损伤有关。B1受体激活可刺激平滑肌细胞增殖和胶原形成，除了介导炎症介质外，还参与新生血管的形成过程[7]。B1受体在接受兴奋剂后不易出现内体化和耐受，在同样的受体密度下B1受体更依赖于基础信号。而B2受体则存在于正常机体，密度较高，对BK和赖氨酸缓激肽敏感，一般认为B2受体介导激肽的大多数心血管效应、电解质代谢及器官保护功能[8]。BK与B2受体结合，刺激第二信使如一氧化氮（NO）/环磷酸腺苷（cAMP）和前列环素I2（PGI2）/环磷酸鸟苷（cGMP）的释放，与肾素-血管紧张素系统（RAS）的作用相拮抗，从而发挥广泛的生物学效应，扩张小动脉，增加局部血流，抑制肾素分泌及增加扩血管性前列腺素合酶水平，增加血管通透性及使血管舒张，促使血压下降，调节血压及心血管功能。

高血压可由收缩血管物质过多或舒张血管物质缺乏引起。BK能诱导血管内皮产生舒张因子，如一氧化氮（NO）和PGI2等，从而引起扩张血管，降低外周血管阻力及调节肾脏组织对钠盐的排泄，参与机体血压的调节。BK具有强大的利尿钠效应，可使肾脏血流量增多，肾小管周围毛细血管压增高，抑制肾小管再吸收，并通过刺激入球小动脉压力感受器及致密斑而产生利尿钠作用。另一方面，BK可抑制远端肾小管对钠和水重吸收及抑制抗利尿激素的作用，从而促进水钠排泄。在原发性高血压和肾性高血压患者中，血管对BK的降压反应明显增强，从而提示高血压状态下缺乏内源性激肽。KKS中很多成分不足可导致BK的产生减少，从而引起高血压。1934年德国科学家Elliot等首次发现动脉压升高患者尿KLK排泄减少。30多年后Margolius和Sharma等肯定了这一发现并观察到部分原发性高血压患者或自发性高血压大鼠（SHR）尿中KLK的水平都显著降低，而流行病学研究也发现，尿KLK水平与原发性高血压患者的血压呈反比。此外，一项针对心血管危险因素的遗传因子的研究提示肾或尿KLK基因显性表达可降低高血压发生的危险[9]。黑人较白人尿中KLK水平低，黑人高血压的发病率也较白人高。对非洲裔美国黑人的研究发现伴随着肾脏钾排泄的减少，尿KLK排泄在高血压前期就出现显著降低[9]。然而钾及醛固酮分泌水平恢复到与白种人（高加索人）相似的水平并不能使黑人的尿KLK排泄正常。这些发现提示非洲裔美国黑人KLK生物合成水平较低是由于KLK基因本身因素引起。许多动物模型也同样能发现尿KLK排泄减少，包括SHR及Dah1盐敏感性大鼠（DDS）。Sharma等[10]观察到过度表达肾脏组织KLK的转基因小鼠血压偏低，而给予组织KLK阻滞剂抑肽酶后可使血压恢复。激肽可降低低盐饮食的SHR的血压，而给予激肽B2受体拮抗剂后血压明显升高。激肽酶Ⅱ（ACE）抑制剂通常被应用于临床及实验性高血压的治疗，它的抗高血压作用与抑制激肽的生物降解及阻断血管紧张素Ⅱ在肾脏的形成，从而使体内激肽水平增高有关，因为同时应用激肽抗体，其降压作用便明显削弱。激肽原缺乏大鼠（brown Norway-Katholiek）因不能产生激肽而在接受血管紧张素Ⅱ、高盐饮食或脱氧皮质酮和钠盐刺激后比正常大鼠更早出现高血压[11]。从以上客观事实，可以得出这样的结论，除原发性醛固酮增多症这种因盐皮质类固醇分泌过多的高血压外，其余的高血压都可能与肾脏KKS功能低下有关。BK的降压作用通常是经过B2受体介导的。Sharma等[12]研究发现B2受体拮抗剂B5630能够阻断BK的降压作用，此外还能抑制血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）卡托普利的降压作用，由此可推断ACEI的降压作用除减少BK的分解而增加血液中浓度外，还能阻止激肽B2受体失敏，促使受体功能上调[13]。较早的研究显示，口服猪胰腺KLK可明显降低高血压患者的血压[14]，其缺点为降压作用短暂，须反复给药。给实验动物静脉注射提纯的组织型KLK可引起快速而短暂的降压效应[15]，BK受体抑制剂艾替班特（HOE140）能阻断此反应。已有多个应用组织KLK基因治疗高血压、逆转左心室肥厚（LVH）、减轻肾功能损害等各种高血压模型的研究展示转基因治疗降压效果持久，且对心血管及肾脏疾病具有良好的保护作用。

激肽与内皮细胞B2受体内结合，释放NO及PGI2，发挥扩张血管和抗增殖效应，保存心肌高能磷酸物，增加对糖原的摄取和利用以对抗血管紧张素Ⅱ的作用，从而发挥维持心血管内环境稳定的作用。有证据表明KKS功能失调在心力衰竭的发病机制中发挥重要作用。Whalley等[16]报道心力衰竭心脏中微血管局部激肽生成减少，NO浓度下降。此外，在起搏诱导的狗的充血性心力衰竭模型中可观察到在使用艾替班特选择性阻断B2受体后冠状动脉血流及心肌收缩力下降，左心室舒张末压升高[17] 。因此可以认为心血管KKS活性降低促进心力衰竭的发展。另一方面，缺血预适应是一种心肌保护现象,是指心肌经1～4次短时间（2～10 min）缺血对随后的长时间缺血性损伤产生耐受性，细胞的损伤明显减轻。其机制至今尚未完全阐明，已有的研究证实，缺血可触发内源性自我保护，释放一系列内源性活性物质，BK便是其中之一。BK在缺血早期就由心肌组织释放，局部及全身性给予外源性BK可明显增加冠状动脉及毛细血管血流，改善心肌代谢[18]。Scholkens[19]研究证实在狗的冠状动脉内注入BK能显著降低缺血诱导的严重心律失常。BK冠状动脉灌注可提高结扎冠状动脉的SHR及WKY大鼠的存活时间，且该作用可被艾替班特抵消，提示BK对缺血预适应的心脏保护作用是由B2受体介导，通过激活信号转导途径产生NO和PGI2实现的[20]。对大鼠、狗及人的多个研究显示激肽在心肌及全身缺氧缺血状态下持续释放，特别是急性心肌梗死后，这一过程提示激肽在心肌梗死时发挥保护作用。药理学和遗传学研究显示KLK和激肽受体在缺血后被诱导活化是机体的自发性反应，以增加患部血液灌注，促进康复。因此急性心肌梗死后心肌BK量增加被认为是减少或限制梗死面积、增加心脏电稳定性、抑制再灌注心律失常的有益反应。随着分子生物学和基因定位的研究，越来越多的证据表明KKS在心血管病理生理学中的重要性，也为我们发展以KKS为基础治疗心血管疾病提供了可能。

研究认为KKS部分作用与RAS系统相反[5]。在生理条件下，内皮细胞及其基质提供丝氨酸蛋白酶PRCP，激活激肽释放酶原（PK）转变为KLK。随后激肽释放酶激活FX Ⅱ[21]，在与BK的前体激肽原结合后，无活性的PK转化为KLK。接下来，PRCP介导的向KLK的转化使激肽原转变为BK。BK 与内皮细胞B2受体结合，刺激细胞内Ca2+动员，引起NO和前列腺素的释放。通过同一受体，缓激肽还增加内皮储存池组织型纤溶酶原激活剂（t?PA）释放[22]，发挥抗凝血作用。AngII刺激内皮细胞中纤溶酶原激活物抑制1（PAI?1）mRNA的表达，以剂量依赖方式升高血浆PAI?1水平[23]，发挥促进血栓形成的作用，PRCP可降解Ang Ⅱ从而使PAI?1水平降低。血浆KLK可促进单链尿激酶和纤溶酶原的活化，发挥抗血栓形成作用。激肽原及降解产物也具有抗凝血酶活性。BK降解产物缓激肽（1?5）能通过与蛋白酶活化受体1和4上的凝血酶裂解部位结合，抑制凝血酶诱导的血小板聚集[24]。FXⅡ，PK和HMWK是参与内源性凝血的蛋白质，Merlo等[25]采用对照的方法对200名心肌梗死患者血中FXⅡ，FXⅠ，PK和HK的含量进行测定，发现FXⅠ，HMWK和PK水平显著升高，表明它们对心肌梗死的发生可能起一定的作用。

LVH被认为是高血压患者的独立危险因素。BK能够对抗主动脉结扎引起高血压大鼠LVH的发展，这种抗心肌肥厚的效应能被B2受体拮抗剂艾替班特殊性及NO合酶抑制剂L?NNA抵消，说明BK是通过降低NO释放来发挥抑制LVH的作用，证实在SHR大鼠LVH的发病机制中心血管KKS的缺乏占有重要作用，而心血管组织KLK及激肽原的活性降低是导致心脏BK减少的原因，因此心脏KKS组分的不足可能引起高血压和LVH心肌功能障碍。在用ACEI雷米普利进行降压及逆转LVH的观察中发现，大剂量雷米普利[1 mg/（kg·d）]共6周的治疗可降低血压，抑制LVH的发展，而给予小剂量雷米普利[10 μg/（kg·d）]6周后对血压及血浆中ACE活性没有影响，但阻止了主动脉结扎后引起的LVH。2种剂量雷米普利抗心肌肥厚的作用及大剂量雷米普利的降压作用均可被B2受体拮抗剂艾替特及NO合酶抑制抵消。该研究说明KKS和RAS在阻止或延缓心室肥厚这一靶器官损害的重要作用，更支持了KKS是心血管保护因子的观点。

大量研究表明KKS在心血管系统各种疾病的发病机制中发挥相当重要的作用，如高血压、心力衰竭及心肌缺血、LVH及内皮功能紊乱。随着人们对KKS的认识不断深化，不但在心血管方面，而且在其他多种病理过程中的作用逐渐成为研究的热点。特异性受体正成为研究的新靶点，相应拮抗剂的问世将成为新一代更具选择性的治疗心血管疾病、炎症、疼痛及免疫性疾病的新型药物。

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组织激肽释放酶的生物学性质和作用机制

人体内的激肽释放酶包括血浆激肽释放酶和组织激肽释放酶,二者分别由前激肽释放酶（prekalikrein）和激肽释放酶原（prokallikrein）转换而来。血浆激肽释放酶催化高分子激肽原水解，生成缓激肽（bradykinin）和胰激肽（kallidin）。在人体内，组织激肽释放酶又称为胰/肾激肽释放酶[4]，它能催化低分子激肽原水解，生成胰激肽。缓激肽和胰激肽在激肽酶I的作用下羧基端水解掉Arg，分别生成des-Arg_-BK和des-Arg_-kallidin，后者仍具有生物活性，需要血管紧张素转化酶或氨基肽酶才能完全灭活，激肽主要与G蛋白耦联的B1 R，B2 R结合发挥作用。B2 R为管家基因表达，是正常状态下激肽发挥作用的主要受体，对缓激肽，胰激肽敏感；而B1R在炎症和缺血等损伤下诱导生成，对des-Arg_-kallidin，des-Arg -BK敏感，其中B1 R对des-Arg_-kallidin的敏感度大于des-Arg -BK。认为B1R可能参与损伤部位的炎症反应和循环改善，并在新生血管生成中起重要作用。激肽与受体结合后，激活NO-CGMP和PG-CAMP途径，从而调节NO和PG等生物活性物质的释放来参与多器官功能调节和多种病生过程，如抑制凋亡、炎症、肥大、纤维化，促进心肾脑血管的新生血管的生成和脑的新生神经的生成。

组织激肽释放酶在心血管及肾脏的保护作用

人组织激肽释放酶（HTK）广泛存在于人肾、心血管、中枢神经系统、胰、肠等脏器中，并通过其代谢产物与受体结合，来发挥其广泛的病理生理作用。其中以HTK 在心血管及肾疾病方面的研究最多。

激肽释放酶－激肽系统（kallikreinkinin system ,KKS）在维持正常血压，保护心脏方面起重要作用，激肽释放酶－激肽系统（kallikreinkinin system ,KKS）缺陷会引起高血压，Berry在1989年对一份家族进行的研究显示人尿激肽释放酶（human urinary kallikrein, HUK）可减少高血压的风险。许多高血压或心肌缺血再灌注(I∕R)模型的动物实验表明，以腺病毒为载体的人组织激肽释放酶基因（ad. htk）转导能降低高血压，缓解心肌肥厚和纤维化，还可提高心脏功能，减少心肌梗死范围，减少心肌I∕R后的室颤和凋亡。

人尿激肽释放酶（human urinary kallikrein, HUK）是一种显著的肾血管扩张剂，利尿剂，促钠排泄剂，能保护肾脏。人尿激肽释放酶（HUMAN URINARY KALLIKREIN, HUK）下降会引起住院病人轻度肾病，严重者可引起严重肾衰，激肽释放酶－激肽系统（kallikreinkinin system ,KKS）可通过抑制炎症和氧化酶来对抗高盐饮食或药物引起的肾衰。

组织激肽释放酶对脑组织的保护作用

在人类，已证实组织激肽释放酶分布在丘脑、下丘脑、脑灰质、脑干网状结构的神经元和腺垂体细胞及脉络丛细胞上。B2R在人星形神经胶质、少突胶质细胞、小胶质细胞、脑血管内皮细胞、大脑皮质、纹状体、丘脑、下丘脑的神经元上都有表达。而B1R在丘脑、下丘脑的神经元和基底动脉中有表达。体外研究显示人类B1R在血管内皮细胞、大动脉的平滑肌细胞、冠状动脉、肌性小动脉中都有存在。在缺血等损伤或炎症时，B1R表达上调。这些都为组织激肽释放酶通过代谢产物激肽结合B1R和B2R来保护脑组织提供了前提，具体的神经保护作用及其作用机制表现如下：

1 扩张脑动脉，改善缺血脑组织血供和氧供

人们对脑缺血的病理生理进行了深入研究,并提出了多种学说，但迄今为止没有一种机制能完全阐明脑缺血的损伤机制。现认为参与脑缺血损伤的分子机制有兴奋性氨基酸的释放、钙离子稳态失衡、自由基的形成、蛋白酶的激活及NO的介导作用等。

NO在脑缺血损害中所起的作用一直是研究的热点。NO具有神经保护和神经毒素双重作用。认为NO的双重作用与其产生来源有关，NO由NOS 催化底物L - 精氨酸合成。NOS 可分为结构型(cNOS) 和诱导型(iNOS) ,cNOS 包括内皮源性(eNOS) 和神经源性(nNOS) 。实验证明,源于iNOS和nNOS过度表达所形成的NO有神经毒性,而源于eNOS所产生的NO却有神经保护作用。所以能通过上调eNOS来增加NO的药物能起神经保护作用。

B1R和B2R是特殊的可调节的G蛋白耦联受体，已证实它们在内皮细胞中的细胞信号转导通路相同。当激肽与B1 R或B2 R结合后，受体胞内端耦联的G蛋白激活磷酸酯酶C(PLC)激活,PLC进一步水解4，5－二磷酸肌醇（IP3），IP3弥散到胞浆中与肌浆网中IP3受体结合，引起贮库中Ca2+释放，细胞外Ca2+内流，使细胞内Ca2+增加，最后激活eNOS,产生NO。胞内Ca2+增加还激活磷脂酶A2（PLA2），诱生PGI2。Lamontagne，Be´lichard 等指出des-Arg_-BK扩血管作用至少部分由NO介导，PG似乎不重要。激肽扩张脑动脉的作用部分来自NO的释放。

急性中风病人在缺血发作起始后8天期间外周循环中胰激肽升高。Simone等研究显示：22例较大梗死灶的大脑中动脉闭塞患者较14例正常成人，其组织激肽释放酶浓度呈升高趋势，胰激肽浓度升高。这些都说明在缺血脑组织中，组织激肽释放酶和胰激肽激活。胰激肽具有明显的扩张血管作用。胰激肽及其代谢物des-Arg_-kallidin能分别与B2R,B1R结合并释放NO，扩张脑动脉。在正常人和动物，扩血管作用主要由B2R介导;而在炎症或缺血等损伤情况下，主要由新表达的B1R介导扩血管作用。如在病理情况下，B1R显示出比B2R更明显的扩张冠脉的作用。

在急性脑梗死等缺血性损伤时，缺血部位血管细胞被诱导生成B1R，此时激肽即与B1R结合扩张缺血区脑组织的动脉血管，从而改善缺血脑组织血供和氧供。

2促进缺血脑组织的新生血管的生成

在外周血管病的病人和动物模型中显示激肽释放酶－激肽系统（KALLIKREINKININ SYSTEM ,KKS）上调，激肽释放酶－激肽系统（KALLIKREINKININ SYSTEM ,KKS）在心肌/四肢缺血性疾病中的促进新生血管形成和抑制细胞凋亡中起重要作用。有理论认为，激肽通过增强血管形成对缺血组织存在长时间的保护作用。局部转导HTK基因能引起该区血管生成和促进组织恢复。活体实验表明，HTK 基因转导能促进兔角膜新生血管的生成和毛细血管增生。有研究表明，低剂量（106 PFU）的ad. htk 转导入小鼠能促进四肢肌肉毛细血管、动脉的生长，107 PFU的ad.htk可使微血管进一步扩张。对链脲霉素引起的糖尿病小鼠，局部予KLK能使其后肢骨骼肌微血管减少的进程中止。这一作用是通过抑制凋亡，促进血管再生来实现的。运用组织激肽释放酶抑制剂KLK结合蛋白抑制KLK后，可观察到其抑制毛细血管内皮的增值并诱导其凋亡，最终抑制新生血管的形成。

在体外研究中发现，激肽通过IP3-AKt/蛋白激酶B(即IP3-AKt－B)或钙调蛋白途径激活内皮一氧化氮合酶（eNOS），从而使血管内皮生长因子受体通过eNOS介导引起基质层内皮细胞形成。体内研究表明，AKt－B和eNOS与ad.htk引起的新生血管形成通路是功能相关的。ad.htk诱导生成的激肽与血管内皮生长因子A共同发挥以下作用：诱发血管生成，产生NO，舒张血管。

药理学研究表明：B1R在毛细血管增殖方面起作。B1R在缺血性损伤中不仅直接调解内皮细胞的生长和存活（激肽能有效吸引白细胞，白细胞是产生内皮细胞生长因子需要的），还能通过增加血管外血浆蛋白的渗出来参与缺血后新生血管的生成（这些蛋白为血管形成提供临时支架）。新近有研究表明：遗传性B1R缺乏则修复性的新生血管就不能形成。所以，B1R在促进缺血组织的新生血管的生成中起重要作用。

在急性脑缺血和细胞损伤时，缺血部位细胞B1R表达上调，组织激肽释放酶通过代谢产物des-Arg_-kallidin与B1R结合，并进一步通过IP3-AKt－B或钙调蛋白途径激活内皮一氧化氮合酶（eNOS），从而促进缺血脑组织的新生血管的生成。

3促进神经胶质细胞迁移和抑制细胞凋亡，减少炎症细胞的侵润

不同的动物模型都表明组织激肽释放酶（KLK）通过抑制细胞凋亡和炎症细胞侵润来减少心肾脑等器官损伤。Julie Chao和 Lee Chao在阻断大脑中动脉（MCAO）造成大鼠局部脑缺血的模型中，将ad.htk导入脑室后，能明显减少缺血诱导的神经功能损伤，缩小脑梗死面积，促进神经胶质细胞存活和迁移至缺血性半影区和中心，减少神经细胞和神经胶质细胞的凋亡，炎症细胞的侵润，促进新生血管生成和神经细胞再生，从而提高了存活率。脑MCAO后静脉持续微泵输入人组织激肽释放酶对缺血再灌注引起的行动障碍等神经功能恢复有直接作用。

MCAO引起的脑缺血再灌注破坏了血脑屏障，KLK基因或蛋白可通过血脑屏障进入脑缺血损伤区，进而发挥神经保护作用。形态学分析显示：KLK基因转导增强了存活率，促进神经胶质细胞迁移至缺血性半影区和中心。KLK基因导入后细胞存活率提高与与升高脑中NO水平和phospho-Akt,Bcl-2水平，减少半胱天冬酶－3活化，降低NAD(P)H氧化酶活性，抑制超氧化物产生有关。这说明KLK基因或蛋白转入对脑缺血性损伤的保护作用不依赖于其扩血管，降血压作用，而是通过以下途径：促进神经胶质细胞存活和迁移，通过抑制氧化应激和抑制Akt-Bcl-2信号转导通路来抑制凋亡。

研究显示激肽在细胞迁移和凋亡方面的效应能被B2 R拮抗剂艾替班特阻滞，表明B2 R介导这些作用，B2 R在保护缺血脑卒中的作用同时也在B2 R缺陷鼠中得以证实。B2 R缺陷鼠在缺血再灌注（I/R）损伤后比野生型鼠表现出更明显的梗死范围和凋亡，更严重的行动障碍。它们在缺血第1天白细胞聚集比野生型鼠减少，但在缺血第3天白细胞聚集比野生型鼠多。有研究显示早期（脑缺血0.25 h～6.25 h）用B2 R拮抗剂可通过抑制水肿形成来减弱一过性脑缺血损伤。以上表明B2R有双重的效应：缺血早期促进炎症细胞的侵润，引起血管渗透性增加，但晚期通过促进Akt磷酸化，降低NAD(P)H氧化酶活性，抑制超氧化物起神经保护作用。

4．拮抗血管损伤，抑制动脉肥厚

Murakami等在给行血管球囊成形术后鼠左颈总动脉局部转导KLK基因后，动脉内膜/中膜比值明显比对照组低，这一作用被NOS抑制剂L-NAME拮抗，说明它是NO依赖性的。Emanueli等在鼠动脉重构模型中，发现全身给KLK基因通过改变血管剪切应力来减少新内膜形成。zhang等在高盐饮食引起的鼠高血压脑出血模型中转导KLK基因后，显著缓解高血压，抑制动脉肥厚，减轻脑血肿，正是通过以上作用，组织激肽释放酶在高血压脑出血中起到了重要保护作用，从而使动物死亡率下降。