盛寅的父亲戍守
宁夏，盛寅与母亲相依为命。八岁力学，以能诗闻名。十四岁，母亲去世。盛寅师从同乡王宾学医，是
戴思恭的再传弟子。父亲归家，为了生计，盛寅在
阊门售药为生。
永乐十八年（1420），因为牵连，被罚到
天寿山做苦役。监工的
列侯见而奇之，令盛寅管理书算。起初，有
太监督花鸟于
江南，居住在盛寅家，患腹胀病，被盛寅治愈。这位太监恰好在途中遇到盛寅，太监惊奇说：“盛先生固无恙耶！予所事太监，正苦于腹胀，盍与我视之。”盛寅前往诊治，药到病除。
明成祖较射于
西苑，太监前往服侍。明成祖远远望见，愕然说：“谓汝死矣，安得生？”太监据实以告，并盛赞盛寅的医术。明成祖将盛寅召入
便殿，令诊脉。盛寅上奏，上脉有
风湿病，明成祖非常同意他的看然，进药果然见效，于是授官
御医。有一天，雨雪停止，明成祖召见盛寅。明成祖提到
白沟河之战大获全胜，气以甚厉。盛寅说：“是殆有
天命耳。”明成祖不快，起而视雪。盛寅复吟唐人
罗隐的诗“长安有贫者，宜瑞不宜多”句，闻者咋舌。又有一天，与同僚
对弈御药房。明成祖突然而至，两人敛枰伏地，自称死罪。明成祖命两人下完棋，自己坐在旁边观看，盛寅三战三胜。明成祖大喜，命盛寅赋诗，盛寅立刻完成。明成祖益喜，赐象牙棋枰并词一阕。
永乐二十二年（1424），明成祖晚年仍想出塞，盛寅以明成祖年事已高，劝说不要出行。没有采纳，后来明成祖在在
榆木川去世。
明仁宗即位，命掌
太医院事。盛寅与
袁忠彻素为明仁宗所厌恶，盛寅治愈了明仁宗宠妃的疾病，而怒犹未解，非常害怕。袁忠通晓相术，知明仁宗短寿，密告盛寅，盛寅畏祸。明仁宗即位后，盛寅请求改任南京太医院。
太子朱高炽有一位宠妃张氏，
经期不至已有十月。其他医生都说张氏是有身孕了，并表示祝贺。唯独盛寅不认为张妃是怀孕，而认为是患了病。张妃获悉了盛寅的诊断后，说：“这医生说得很对，有这样的医生，为什么不早让他来为我诊病?”盛寅为张妃开了处方，方子是破血剂。朱高炽看后勃然大怒，不让服用。又过了数天，张妃的病更重了。太子只好又叫盛寅来诊治，盛寅开的方药仍然是破血剂。张妃自己也想要服盛寅的药。而朱高炽心
堕胎，就把盛寅关押起来，等候张妃服药后的结果。张妃服药后，排下了大量瘀血，病也就慢慢好了。朱高炽对盛寅大加赏赐，还派仪仗为前导，送盛寅回家。而盛寅的家人，都以为他不能活着回来了。
盛寅早上值班御医房，忽昏眩欲死，募人治疗盛寅，莫能应。一草泽医人应之，一服而愈。皇帝问状，其人回答：“寅空心入药房，猝中药毒。能和解诸药者，
甘草也。”皇帝问盛寅，果然空腹入药房，于是厚赐草泽医人。