巨噬细胞活化综合征(macrophage activation syndrome,MAS)

是儿童慢性风湿性疾病的严重并发症,临床主要表现为持续发热,淋巴结及肝脾肿大,全血细胞减少,严重肝功能损害,凝血障碍及神经系统受累等多脏器病变,骨髓细胞学显示有分化良好的巨噬细胞吞噬血细胞现象。

又称继发性或反应性噬血性淋巴组织细胞增生症(secondary orreactive hemophagocytic lymphohistiocytosis),是T淋巴细胞和分化良好的巨噬细胞过度活化和增生,进而产生细胞因子风暴,导致机体异常免疫状态,死亡率极高。常并发于感染、肿瘤和自身免疫性疾病,尤其多见于幼年特发性关节炎全身型

目前MAS的确切触发因素不明确,但其与原发病活动、感染、药物等因素存在相关性。有证据显示,任何感染原均可触发MAS的发生,尤其以EBV和其他疱疹类病毒最多见。近10年文献资料显示在治疗JIA过程中部分药物可触发MAS。这些药物包括非甾体类抗炎药(如吲哚美辛、阿司匹林、布洛芬等)、病情改善药(如金制剂、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、青霉胺等)及生物制剂[重组可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白etanercept和infliximab、粒细胞集落刺激因子(G2CSF)、白细胞介素21受体拮抗剂anakinra]等。

最近研究发现soJIA中MAS的发病机制可能是穿孔素基因异常表达和自然杀伤细胞(NK细胞)功能紊乱导致机体内细胞因子风暴反应所致。

NK细胞功能紊乱

①、可能解释为NK细胞在感染早期具有清除感染原,去除引起抗原产生刺激来源;当NK细胞功能减低时,这种清除能力降低,进而导致抗原驱动T细胞持久激活和巨噬细胞活化因子过度产生引起免疫损伤。

②、可能解释是与NK细胞的免疫调节作用(immunoregulatoryrole)有关。感染清除后,由于细胞毒细胞功能缺陷不能提供清除活化T细胞的凋亡信号,这些T细胞持续分泌细胞因子,包括γ2干扰素和粒/巨集落刺激因子,进而持久的巨噬细胞活化导致组织浸润和高水平的TNF2α、IL21和IL26的产生,引起系统和器官损伤。最近报道1例soJIA并MAS患者用环孢素A治疗控制病情后,加用常规剂量的G2CSF后诱发加重MAS表现[9],也支持这一推理。

早期为发热和肝脾大;部分患者有皮疹、淋巴结大;常有多器官受累表现甚而多器官衰竭

①、似重症败血症的表现。发热持续不退,乏力;肝脾大明显,并呈进行性增大;皮疹无特征性,常为一过性,高热时显著;部分患儿有淋巴结增大甚至有巨大淋巴结表现。

②、50%～60%患者有血液系统受累,主要为凝血障碍导致出血倾向,轻者为皮肤和黏膜瘀点、瘀斑、鼻出血,重者为暴发性紫癜、胃肠道大出血甚至类似DIC表现。

③、中枢神经系统表现是MAS常见的临床特征,临床表现为激惹、极度倦怠伴目光游离、定向障碍、头痛、抽搐甚至昏迷,部分有颈强直、肌张力增高或降低、颅神经麻痹、视乳头水肿、失明、共济失调、偏瘫、颅内压增高等。

④、50%患者有呼吸系统损害,部分患者可进展为呼吸窘迫综合征及呼吸衰竭,依靠机械通气维持呼吸。

⑤、40%～50%患者有肾脏病变,包括血尿、蛋白尿、少尿和无尿;部分患者可出现肾衰竭。

⑥、近40%患者有心脏改变,包括心包炎、心肌炎、心律失常、扩张性心肌病及心功能衰竭等。

⑦、此外,患者由于肝功能损害可以表现黄疸、肝区疼痛以及腹痛、食欲减退等

血清铁蛋白≥10000μg/L,伴或不伴噬血细胞现象作为诊断标准。大样本回顾分析显示,高血清铁蛋白(>1000μg/L)和血LDH显著升高(>1000U/L)分别占90%、89.7%;而TG>2mmol/L和Fib1.5g/L分别占50%和57.4%,因此血清铁蛋白和LDH增高在诊断中更具敏感性。测定激期和恢复期NK细胞活性亦具有诊断意义。血清铁蛋白≥10000ug/L,TG≥2.5nmol/L,AST≥40U/L,ALT≥40U/L,Fib≤2.5g/L,γ2GT≥40U/L,血小板计数≤15×109/L,骨髓涂片噬血细胞改变以及肝脾大。其他:体温>38℃、淋巴结大、神经系统表现、关节炎、皮疹、出血、白细胞计数≤4×109/L、ESR≤50mm/1h、LDH≥900U/L、胆红素≥20.5μmol/L及血钠≤130mmol/L。

最具鉴别意义的临床指标是出血和中枢神经系统受累(DOR分别为67和63),实验室指标是PLT降低,≤15×109/L.(DOR=1092)、AST升高(DOR=247)、白细胞减少(DOR=70)以及低Fib血症(DOR=165)。

.参考指标:临床表现还包括发热持续不退、脾大、全身淋巴结大以及不相称的关节炎改善表现;实验室指标还包括贫血、ESR下降、ALT和LDH增高、黄疸、FDP阳性、高三酰甘油血症、血钠降低、清蛋白降低以及高铁蛋白血症。如果患儿具备2项或以上实验室指标或者具备2项或多项临床/实验室指标即可诊断MAS,骨穿组织学病理检查仅在可疑病例时进行

初步诊断标准

(1)CNS功能障碍(易激惹、定向力障碍、嗜睡、头痛、抽搐、昏迷)

(2)出血表现(紫癜、易出血、黏膜出血)

(3)肝脾增大(肋缘下≥3 cm)

(1)血小板≤15×109/L

(2)谷草转氨酶>59 U/L

(3)白细胞≤4.O×109/L

(4)纤维蛋白原降低(≤2.5 g/L)

骨髓有巨噬细胞吞噬血细胞的证据

诊断原则:诊断MAS需要任何2个或以上的实验室标准,3个或以上的临床和(或)实验室标准。骨髓中发现吞噬血细胞,仅仅是对于可疑病例才必须具备。

针对触发MAS的不同诱因,进行抗感染和抗病毒治理,停用可疑药物。

(1)激素:MAS病情轻重不等,轻症患儿选择口服泼尼松,1～2mg/(kg・d),症状体征和实验室指标好转后减量;重症患儿使用大剂量甲泼尼龙冲击治疗,15～30mg/(kg・d),连续使用3～5d改为口服激素维持。但是部分患儿对激素治疗不敏感。

(2)环孢素:愈来愈多的临床证实环孢素在MAS治疗中具有卓越的疗效,其作用机制可能为:

①环孢素早期抑制了T细胞的活化,使编码细胞因子的基因转录失败;

②影响TNF2α、IL26、IL21产生;

③抑制巨噬细胞诱导NO合成酶和环氧化酶22表达,使NO和前列环素E2的产生减少;

④抑制关键细胞表面共刺激分子表达,改变树突细胞的抗原提呈功能。MAS极期可静脉给药,2～8mg/(kg・d),大多在24～48h症状缓解,缓解后改为4～6mg/(kg・d)分次口服。

总之环孢素A能通过抑制巨噬细胞和T细胞而达到治疗MAS的有效作用,所以也有学者将其定为治疗MAS的一线药物。

(3)大剂量丙种球蛋白:大剂量丙种球蛋白在MAS出现高铁蛋白血症时具有显著效果,已知在血清铁蛋白处于高峰值的2d以内使用效果尤佳。一般采用1g/(kg・d),2d[24～26]。

(4)生物制剂:由于MAS呈高促炎性细胞因子状态,生物制剂越来越多用于MAS治疗。新近报道在应用infliximab和etanercept治疗部分结缔组织疾病患者时,发现同时并MAS患者,临床症状和体征缓解更快。其他文献资料亦提示IL2R单克隆抗体tocilizumab(Actemra,MRA)在JIA患者并MAS时具有较好的疗效。

(5)自体干细胞移植:新近开展的自体干细胞移植为MAS的治疗开辟了新的前景。

(6)其他:有报道使用环磷酰胺和其他免疫抑制剂、化疗药物(如VP和VP16)、ATG以及血浆置换等治疗

总之,MAS是风湿性疾病,尤其SOJ IA的一种严重并发症,在临床实践中并非少见,需要广大临床医师提高对该病的认识,早期发现可能的迹象,从而早期诊断。关于MAS病因、发病机理的认识还在探讨,还需要进行基础免疫学、遗传学的研究,探讨其实质;从临床角度来说,还没有标准的诊疗常规,需要进行关于临床诊断指南、治疗方法的研究，建立更科学的诊断治疗指南。