大麻在医药上已经应用了数千年，它也是当今西方社会滥用最多的成瘾性药物。大麻的活性化合物是大麻素，已鉴定了60多种大麻素类似成分，其中以△9-四氢大麻酚(△9-tetrahydrocannabinol，△9-THC)为主。自上个世纪90年代初期发现了内源性的大麻素类系统(endocannabinoid system,ECS)以来，人们对其进行了大量的研究。

Endogenous Cannabinoids

已被证实的内源性大麻素样物质(endogenous cannabinoids，EC)有两种：N-花生四烯酸氨基乙醇(anandamine)和2-花生四烯酸甘油(2-AG)，它们均具有与THC极为相似的三维结构。

内源性大麻素，零食里面的脂肪会激发人体内意想不到的生物反应，很可能导致人们暴饮暴食，如果尝了一根薯条或一片薯片，很少有人能控制住自己不将剩下的薯条薯片一扫而光。美国加利福尼亚大学欧文分校研究员D. P.发现，罪魁祸首就是人体内自然产生的一种类似于大麻的化学物质，名为内源性大麻素，导致人们对这种不健康食品欲罢不能的真正原因。

1、研究发现如果给小老鼠吃脂肪含量高的食物，它们的上消化道细胞内就开始分泌内源性大麻素。而给它们吃糖类或者蛋白质类食物则不会产生这一现象。

2、这一过程从舌头就开始了。舌头品尝到食物里的脂肪，产生反射信号传送给大脑，大脑又将信息通过迷走神经传输到肠道。传输到肠胃的信号刺激内源性大麻素大量生产，从而导致人们忽然想吃到更多的高脂肪食品。内源性大麻素的作用下人体开始分泌让人感到饥饿的消化物质，于是人们就想吃得更多。

内源性大麻素

1、从进化论的角度来说，自然界里获取天然脂肪的机会很少，但脂肪对维持细胞的正常功能又至关重要，所以动物在接触到脂肪类食物的时候，身体本能地发出要大吃一顿的强烈指令。然而如今对人类来说，脂肪类食物已经不是什么稀罕物，而这种遇到高油高脂类食物就分泌大吃欲望激素的本能已经越来越多地引发肥胖，糖尿病和癌症等疾病。

2、这项研究成果或许能帮助人们找到破解这一难题的方式——例如通过用药物控制细胞对内源性大麻素的接收等方式阻断上瘾信号的传输。如果将内源性大麻素阻隔在大脑内，人会感觉到焦虑和忧伤，但这种药物其实是在大脑外起作用，所以也不会引发前面所说的那些副作用。

anandamide和2-AG是通过不同的通路合成的。anandamide是由一种磷脂前体-NAPE的裂解物构成的。这种前体是由N-酰基转移酶（NAT）合成的，它催化了花生四烯酸从磷酸卵磷脂向脑磷脂首基的转移。Anandamide从NAPE中分离出来的反应是由一种特殊的磷脂酶D（PLD）催化的。由于2-AG属于甘油一酯，它的合成和释放与anandamide不同。它的合成是通过受体依赖的磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C的激活，并与三酰基甘油的代谢密切相关的。与PLC和甘油二酯（DG）脂肪酶相偶联的促代谢受体的激活能够增加2-AG的合成。

内源性大麻素的降解是由两个特殊的酶系统所完成的：脂肪酰胺水解酶（FAAH）和单酰基甘油酯酶（MAGL）。FAAH是一种属于丝氨酸水解酶家族的膜酶，广泛分布于机体的各个部位，在大脑和肝脏中的浓度较高。FAAH能够降解多种脂肪酰胺，如anandamide和睡眠因子油酰胺。尽管FAAH能够使2-AG失活，但是起主要作用的是MAGL。MAGL也是一种丝氨酸水解酶，它分布于特定脑神经元的神经末梢中。

内源性大麻素的作用机制

在神经系统中，大麻素系统能够决定神经元的存活与死亡。体内和体外实验都已经证实，当神经元受到损伤，如兴奋性中毒、外伤性脑损伤、脑缺血时，大麻素能够起到保护作用，研究表明，这些神经保护作用可能依赖于不同的机制，包括：

①减少细胞钙内流，抑制谷氨酸神经递质。研究报道大麻素受体的激活降低了神经母细胞瘤-神经胶质瘤细胞系电压门控通道钙离子电流的幅度。这种N型钙离子通道的抑制能够降低包括谷氨酸在内的神经递质的释放。还有研究说明人工合成或天然的CB1受体激动剂都能够阻断突触前谷氨酸的释放。这种作用能够被CB1受体拮抗剂所阻断。此外， WIN55212-2和CP55940可以通过启动时间和剂量依赖的腺苷酸环化酶抑制，降低细胞内钙离子浓度，从而减少海马细胞的死亡。

②抗氧化，抑制自由基形成。植物来源的大麻素和一些人工合成的类似化合物都是含酚的化学物质，因此，这种特有的化学结构使它具有固有的不依赖于大麻素受体的抗氧化作用。第一个表现出抗氧化活性的大麻素是HU21143，它具有与维生素E和维生素C相似的氧化电位。

③诱导低温状态的产生，如HU210[22],WIN55212-2[23]等。研究显示，△9-THC是通过CB1受体，诱导低体温而产生作用的，当使用SR141716抑制CB1受体、升高体温时，则△9-THC的作用被抑制；而cannabidiol则是通过非CB1受体、非低体温依赖机制产生保护作用。但并不是所有的大麻素受体激动剂都能诱导产生低体温。

④抗炎作用。大麻素能够抑制TNFα的释放。研究表明，原代培养的鼠皮层小神经胶质细胞暴露于LPS时，能够显著地激活TNF-αmRNA的表达与释放。而内源性大麻素anandamide和2-AG,以及人工合成的大麻素类激动剂R（+）WIN55212-2，CP55940和HU210能够通过浓度依赖性途径抑制LPS诱导的TNF-α释放。anandamide还能够抑制星形胶质细胞中内毒素诱导的NO和TNF-α的释放。

⑤神经细胞发育的调节。

大麻素能够调节不同类型神经细胞的死亡与存活。靶细胞自身性质及其所处增殖/分化阶段的不同将导致不同的结果。大麻素能够对初级神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞产生保护作用而抑制其凋亡，但却能够攻击转化胶质细胞而使之易于凋亡。此外，内源性大麻素系统对于神经发生和神经元分化也具有潜在作用。最近的研究表明，内源性大麻素能够刺激成熟大脑神经前体细胞增殖并抑制海马神经发生。大麻素能够抑制皮质神经元分化并促进神经胶质细胞的分化。从另一方面来看，大麻素也能够调节轴突生长和突触发生。这些实验结果表明内源性大麻素组成了一个负责神经前体细胞增殖和分化的脂质信号家族，它通过作用于CB1受体产生有益的增殖信号。

⑥细胞外信号调节激酶的激活。

研究显示，大麻素受体激动剂WIN55212-2通过作用于Gi/o蛋白激活细胞外信号调节激酶（ERK）。在这一过程中，包括PI3-激酶、Src和蛋白质磷酸酶在内的许多通路都对ERK的激活起到了促进的作用。ERK能够调节转录、翻译、突触囊泡融合和细胞骨架动力学。研究发现，纹状体和海马区CB1受体的兴奋将激活ERK并导致其下游转录因子的磷酸化。这些信号通路的激活能够对细胞产生保护作用，如由CB1受体介导的急性ERK和PI3K/PKB的激活能够保护神经胶质细胞，抑制神经酰胺诱导产生的细胞凋亡。但是从另一方面来看，由于CB1受体的激活能够诱导神经酰胺持续增加和ERK的持续激活，因此它同样能够促进细胞凋亡，尤其是转化细胞的凋亡。研究证实，当ERK通路持续被激活时，将产生生长抑制和毒性作用。例如，对于神经胶质细胞而言，CE1受体诱导的ERK激活的强度和动力学的不同将对细胞产生完全相反的结果。ERK的短期激活将保护神经胶质细胞不发生凋亡；持续的ERK激活将促进凋亡和生长抑制。

⑦微血管系统的控制。

研究表明，2-AG是一个有效的血管紧张度调节剂，它能够对由内皮素（ET-1）所诱导的加重脑损伤的血管收缩产生抑制作用。

⑧抑制诱生型一氧化氮合酶的表达。

研究表明，氧糖剥夺（OGD）能够增加iNOS的表达。许多不同的机制参与了iNOS的诱导，如TNF-α及谷氨酸的释放。iNOS的激活引起了大量NO的产生，是导致缺氧性脑损伤的主要因素。WIN能够通过增加IL-1ra释放或抑制NF-κB的转录活动抑制胶质细胞中OGD诱导的iNOS的产生。

动物实验发现，长期给与大麻素药物将导致持久的认知功能缺陷。长期给予大麻素的老鼠，其海马的形态学发生了改变，包括神经元死亡、突触密度减少和锥体细胞树突长度的减少。这表明，长期给予大麻素将产生神经毒性作用。此外，THC对于培养海马神经元、神经胶质瘤细胞、皮质神经元细胞都具有毒性作用，并能抑制活体内神经胶质瘤细胞的生长。

为此，研究者提出了一些能够解释大麻素神经毒性作用的机制：①caspases的激活；②神经酰胺的蓄积；③不同MAPK路径的激活。有研究表明，THC诱导的原代老鼠皮层神经元凋亡依赖于JNK级联反应。

综上所述，大麻素能够导致神经元生存或死亡这两种相反的结果。我们可以想象是不同的试验因素导致了这种双重作用。为此，研究者们提出了以下几种假设：①活体内给予低剂量的大麻素将产生神经毒性作用，而高剂量则产生保护作用；②低浓度的大麻素将产生神经毒性作用，而高浓度将保护神经元免受损伤；③长期给予大麻素将诱导神经元死亡，而急性给予则产生脑保护作用。

就像免疫系统会在某种特定的情况下对机体造成重度炎症等损害一样，虽然内源性大麻素系统也会对机体产生一定的损伤，但它仍然是哺乳动物自身保护系统中的重要成员。在过去的几年里，大量的研究证明神经损伤时所释放的内源性大麻素具有保护应答作用，如果这种大麻素受体激活所产生的神经保护作用能够转换到临床应用中，并能尽量避免其不利的神经毒性作用，那么这将为神经保护因子临床应用的发展树立一个有意义的新目标。

内源性大麻素受体止痛机制

大麻素类在正常、炎症和神经损伤的鼠亦能抑制脊髓背角神经元c纤维诱发的应答。除此之外，在多种持久性痛动物模型中大麻素类通过CB1和CB2选择性机制抑制脊髓中标志持续性神经兴奋的神经化学物质Fos蛋白的表达。许多电生理研究集中在脊髓背角水平的广动力范围神经元和疼痛特异性细胞，这些研究为大麻素类抑制痛信号传导提供可靠证据。

1.在组织损伤致持续性痛模型中大麻素的镇痛效应

研究证明全身给予大麻素可以对多种炎症致疼痛模型起到镇痛作用。Kosersky等人指出在后爪炎症后给予Δ9-THC可以增加爪受力致发声的阈值。Tsou等人采用福尔马林试验指出全身给予大麻素类会抑制有害刺激诱发的Fos蛋白表达和疼痛相关性行为。通过福尔马林试验对棘上水平组织加工的疼痛行为进行评价。Hohmann的实验室证明脊髓下行去甲肾上腺素能投射纤维的神经毒性损害可以减弱WIN55212-2对福尔马林诱发Fos蛋白表达的抑制[13]。已很好的证明了在组织和神经损伤造成的持续性痛模型中，外周和脊髓的大麻素镇痛位点在其镇痛中的贡献。相反，在持续性痛模型中大麻素在棘上水平的作用位点在其镇痛中的贡献却被关注的很少。

2.在神经损伤致持续性痛模型中大麻素的镇痛效应

已在一些实验性神经病变啮齿动物模型中证实大麻素类有抗痛觉过敏和抗异常疼痛作用。Bennett实验组证实了大麻素在坐骨神经慢性缩窄性损伤后的抗痛觉过敏和抗异常疼痛作用。全身给予一种CB1受体拮抗剂可以阻断上述改变。全身给予WIN55212-2可以缓解紧扎L5脊神经导致的痛觉过敏和异常疼痛；这些效应可以被CB1拮抗剂而不是CB2拮抗剂所逆转。在神经损伤鼠大麻素在重复给药后依然有镇痛作用，这说明大麻素在缓解神经性疼痛方面要优于阿片类。在脊神经根切断术后大量脊髓大麻素受体依然完整，这或许有临床意义，尤其是对耐受传统麻醉性镇痛药的去传人疼痛来说更由意义。因此实验研究支持大麻素类作为一种新方法治疗神经性疼痛。

在心肌组织、血管平滑肌细胞、内皮细胞和血管壁周围的神经纤维末梢以及血液中某些细胞存在内源性大麻素和相应的大麻素（CB）受体。在不同的动物模型和器官，内源性大麻素发挥调节血压和扩张血管等效应。内源性大麻素还在减少休克和心肌梗死所致循环和心脏损伤方面发挥重要作用，在心肌预适应中亦发挥关键作用。