永徽六年（655年），韩瑗进拜侍中，兼任
太子宾客。当时，唐高宗欲废黜
王皇后，改立
武则天，宰相
长孙无忌、
褚遂良极力反对。韩瑗也痛哭进谏：“
皇后是先帝为陛下娶的，如今无罪却要被废，这不是社稷之福。”唐高宗不听。次日，韩瑗再次进谏：“
匹夫尚且知道挑选媳妇，何况天子？《
诗经》有云：‘赫赫
宗周，
褒姒灭之。’臣每次读到此处，都要掩卷叹息，不想今日竟亲眼见证这种灾祸。”高宗大怒，命人将韩瑗拉出大殿。武则天最终还是被立为皇后。
显庆元年（656年），韩瑗上表高宗，为贬任
潭州都督的褚遂良讼冤，称褚遂良“公忠体国”，希望高宗将其赦免。高宗道：“褚遂良狂悖乖张，直言犯上，朕责罚他，怎算有过错呢？”韩瑗答道：“褚遂良是国家重臣，他的缺点就好像白纸上停了一只苍蝇，何至于就说是有罪呢？陛下
富有四海，安享太平，却驱逐
旧臣，难道您还不醒悟吗？”高宗不听。韩瑗忧愤不已，请求辞官归田，高宗没有批复。
显庆二年（657年），
许敬宗、
李义府秉承武则天的意旨，诬奏韩瑗勾结褚遂良（已改任桂州
都督），图谋不轨。许敬宗奏称：“韩瑗认为
桂州乃是用武之地，准备以桂州作为造反策源地，以褚遂良为日后起事的
外援，因此行使宰相职权，授褚遂良为桂州都督。”高宗因此将韩瑗贬为
振州刺史，并命终身不许回京，又将褚遂良贬为
爱州刺史。
显庆四年（659年），韩瑗在振州病逝，时年五十四岁。这时，许敬宗又诬称长孙无忌谋反，并奏称：”长孙无忌谋逆，都是因褚遂良、柳奭、韩瑗挑拨煽动而成。“唐高宗遂将长孙无忌流徙黔州，追削褚遂良官爵，并将韩瑗、柳奭除名。同年七月，唐高宗遣御史前往振州将韩瑗押解回京，并命当地州县抄没其家产，随即又命将其就地处死。御史到达振州后，方知韩瑗已死，便开棺验尸，又将韩家近亲全部流放岭南为奴婢。
韩瑗担任宰相期间，多次上表反对唐高宗立武则天为皇后，
唐宣宗年间图像凌烟阁。
大中二年（848年），唐宣宗将三十七位功臣的画像挂入
凌烟阁中，其中第六位便是“中书令兼修国史韩瑗”。
唐高宗曾欲封武则天为
宸妃，韩瑗与
来济劝阻道：“自古以来，从未听过有宸妃这一封号。”高宗遂作罢。武则天被立为皇后后，要求表彰韩瑗、来济，称：“陛下要封我为宸妃，他二人能直言进谏，难道不是忠心国家吗？”韩瑗、来济忧惧不已，屡次请辞，但都未获允许。
刘昫：昔齐人馈乐而
仲尼去，戎王溺妓而
由余奔，妇人之言，
圣哲惧罹其祸，况二佞据衡轴之地，为正人之魑魅乎！古之志士仁人，一言相期，死不之悔，况于君臣之间，受托孤之寄，而以利害祸福，忘平生之言哉！而韩、来诸公，可谓
守死善道，求福不回者焉。
宋祁：高宗之不君，可与为治邪？内牵嬖阴，外劫谗言，以无忌之亲，遂良之忠，皆
顾命大臣，一旦诛斥，忍而不省。反天之刚，挠阳之明，卒使
牝咮鸣辰，祚移后家，可不哀哉！天以
女戎间唐而兴，虽义士仁人抗之以死，决不可支。然瑗、济、义琰、仪四子可谓知所守矣。
司马光：自褚遂良、韩瑗之死，中外以言为讳，无敢逆意直谏，几二十年。
王夫之：长孙无忌、褚遂良、
于志宁、
高季辅、
张行成，太宗所任以辅己者也，贬死黜废，不能以一日安矣，保禄位以令终，唯怀奸之
李勣耳。自是而外，若韩瑗、来济、
杜正伦、
刘仁轨、
上官仪、
刘祥道，较无覆之伤，而斥罪旋加，幸免者亦托于守边以免祸。
屈大均：广人为宰相自瑗始。其直谏不回，盖古大臣之谊。
张九龄继之，卓识风度，远迈姚、宋。天下称曲江公而不名，而瑗也实开其先。故称曲江者，当先称瑗。
韩瑗娶长孙无忌族兄弟
长孙诠的姐姐，有子韩纯臣。曾孙宣州司法袭颍川公韩希孟。韩希孟生
楚州司马赠太子中允韩绎。韩绎生
汴州封丘令韩憕。韩憕女韩统嫁湖州司仓吕宁。