烷化剂（Alkylating Agents）是一类化学性质高度活泼的化合物，属于细胞毒类药物，又称生物烷化剂（Bioalkylating Agents），在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（如DNA、RNA、酶等）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡，抗肿瘤活性强。

烷化剂又称烷基化剂 ， 是最早问世的细胞毒类药物， 主要用于恶性淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病 ，也可用于恶性肿瘤特别是小细胞肺癌所致的上腔静脉综合症 。 常用的烷化剂有环磷酰胺 、 氮芥 、 噻替哌 、 环已亚硝脲、 马利兰(白消安)、 氮烯米胺 、 甲基苄肼等， 其中环磷酰胺是临床中应用最多的烷化剂在各类抗肿瘤化学药物中，烷化剂是应用最早、最广泛和最大家族之一的抗肿瘤药物。自1942年应用氮芥治疗恶性淋巴瘤以来，烷化剂已成为肿瘤化学治疗药物中最主要的一类药物。

这类药物主要的共同特点是分子结构中细胞毒性成分，即分子中含有烷基，通常含有一个或两个烷基，因此分别称为单功能或双功能烷化剂。这些烷基通常可转变成缺电子的活泼中间产物，这些产物与细胞的生物大分子(DNA、RNA及蛋白质)中含有的电子基团(如氨基、巯基、羟基、羧酸基、磷酸基等)共价结合，发生烷化反应，使这些细胞成分在细胞代谢中失去作用，从而使细胞的组成发生变异，影响细胞分裂，致使细胞死亡。本类药物与其他抗肿瘤药相比，很少产生耐药性，包括烷化剂之间或是烷化剂与非烷化剂之间均较少发生交叉耐药，且程度较轻。骨髓抑制和胃肠道反应为本类药物常见的不良反应。

氮芥类是β-氯乙胺类化合物。具有以下通式：

R=脂烃基，称为脂肪氮芥；R=芳烃基，称为芳香氮芥。

氮芥类药物作用机制脂肪氮芥碱性较强，在生理pH时，先生成亲电性的高活性乙撑亚铵正离子，极易与细胞中的亲核中心起烷基化反应，氮芥类主要通过在DNA上鸟嘌呤结构中7位发生烷剂化，与DNA交联，使DNA失活。

芳香氮芥碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。

盐酸氮芥（ChlormethineHydrochloride）

化学名：N-甲基-N-（2-氯乙基）-2-氯乙胺盐酸盐盐酸氮芥是第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。

为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。

①制成芳香氮芥，减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。例如苯丁酸氮芥（Chlorambucil）用于慢性淋巴细胞白血病。

②应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。例如美法仑（Melphalan）是用苯丙氨酸为载体设计的，主要用于多发性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌等。将美法仑结构中苯丙氨酸部分的氨基甲酰化，称为氮甲（Formylmerphan），毒性低于美法仑，可以口服给药。

③将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺（Cyclophosphamide）是目前广泛应用的氮芥类药物。异环磷酰胺（Ifosfamide）是环磷酰胺的类似物，两者作用机制相似，抗瘤谱不完全相同。

环磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）

化学名：P-[N，N-双-（2-氯乙基）]-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物。

性质：

1.环磷酰胺含一分子结晶水，为白色结晶或粉末。失去结晶水即液化。

2.环磷酰胺可溶于水，水溶液不稳定，遇热更易被水解。注射剂为其灭菌结晶或粉末，溶解后应尽快使用。

3.环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后在肝中被细胞色素P450氧化酶氧化生成4-羟基环磷酰胺，通过互变异构与醛型平衡存在，在正常组织中氧化为无毒代谢物，对正常组织无影响。而肿瘤细胞中缺乏正常组织所具有的酶，不能进行上述转化，代谢物经β消除产生丙烯醛、磷酰氮芥及其水解产物氮芥。三者都是较强的烷化剂。

用途：环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。

异环磷酰胺（Ifosfamide）

异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。抗瘤谱与环磷酰胺不完全相同，临床与尿路保护剂美司纳（Mesna）配合使用，以减小对尿道刺激引起的毒性。用于骨及软组织肉瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌等。

氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，乙撑亚胺的磷酰胺衍生物，可提高抗肿瘤作用及减小毒性，用于临床的例如替哌（Tepa）用于治疗白血病。塞替派（Thiotepa）在体内代谢成替哌而发挥作用，临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。

磺酸酯及多元醇的衍生物是一类非氮芥类的烷化剂。甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子或与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，例如白消安（Busulfan，又称马利兰Myleran）化学名为1，4-丁二醇二甲磺酸酯。临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会形成双环氧化物而产生烷化作用。例如二溴甘露醇（Dibromomannitol）、二溴卫矛醇（Dibromodulcilol）等。

亚硝基脲类具有β-氯乙基亚硝基脲结构

N-亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在体内分解生成亲电性基团，破坏DNA的结构。此类药物有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。用于临床的例如卡莫司汀（Carmustine，BCNU），洛莫司汀（Lomostine，CCNU，环己亚硝脲），司莫司汀（Semustine，me-CCNU，甲环亚硝脲），尼莫司汀（Nimustine）等。

卡莫司汀（Carmustine，BCNU）

化学名：1，3-双（2-氯乙基）-1-亚硝基脲，又称卡氮芥，卡莫司汀在酸性条件下较稳定；在碱性条件下不稳定，易被分解。卡莫司汀有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤，主要副作用为迟发性骨髓抑制。

例如达卡巴嗪（Dacarbazine）化学名为5-（3，3-二甲基-1-三氮烯基）-咪唑-4-甲酰胺，为红棕色粉末。遇热、光和酸均不稳定。在体内代谢产生甲基叠氮离子使DNA甲基化。主要用于黑色素病和何杰金氏病的治疗。

肼类也属烷化剂，例如盐酸丙卡巴肼（ProcarbazineHydrochloride）化学名为N-异丙基--（2-甲基肼基）-对甲苯甲酰胺盐酸盐。经体内代谢生成具有烷化作用的叠氮化合物，对DNA进行烷基化从而抑制癌细胞的生长。

主要药物有顺铂、奥沙利铂等。

顺铂

顺铂属于细胞周期的非特异性药物，具有细胞毒性，由于癌细胞较正常细胞的增殖和合成更为迅速，癌细胞对本品的细胞毒性作用就更为敏感，可抑制癌细胞DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，有较强的广谱抗癌作用。用于卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌等泌尿生殖系统恶性肿瘤，有较好疗效。与长春新碱、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶联用，对恶性淋巴瘤、乳腺癌、头颈部鳞癌、甲状腺癌成骨肉瘤等均能显效。顺铂配合放疗治疗晚期非小细胞肺癌、鼻咽癌、食管癌等疗效突出，对肝癌和软组织肉瘤也有一定疗效。顺铂为强蓄积性药物，易产生肾毒性，消化道反应较常见，部分患者出现粒细胞减少，但停药后7～14天内可恢复。

此类药物作用机制相似，可产生高活性的烷化基团。烷化基团化学性质活泼，可与生物大分子发生反应，从而影响核酸、蛋白质的结构和功能，产生DNA链内和链间的交叉连接，干扰转录和复制。还能使核苷酸发生配对错误，使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。烷化剂是细胞周期非特异性药物，能杀伤静息期和分裂中的细胞，但大多数药物对增殖细胞的活力更强。

烷化剂药物在临床上应用广泛,由于其存在较强的细胞毒作用,可引起许多显著的毒副反应, 故研究其损伤作用的机理, 对于临床安全合理有效地应用该类药物,具有重要意义。烷化剂类具有烷化基团,可直接作用于 DNA, 导致 DNA 功能的缺 损和改变,从而引起机体的病理反应。烷化剂所致损伤与其作用的剂量、时间及个体敏感性等因素有关, 其损伤作用机理可 能分为以下三个阶段: 第一是可逆性损伤阶段 ,可通过 DNA 的修复及细胞的增殖等过程加以修复,避免突变的发生; 第二是 局部失控阶段,此时 DNA 已不能完全修复这种损伤作用, 出现局部组织和细胞的突变,有的可通过细胞凋亡等途径加以清 除,有的失控后出现突变、癌变和畸变,这时表现为局部损伤; 第三是完全失控阶段, 表现为细胞大量被杀伤,出现广泛的细胞 坏死,细胞基本生命活力无法继续进行,胚胎生长发育停滞, 机体某些部位出现严重损伤。第一阶段是在药物作用时间较短 或剂量较低情况下出现的,基本上无异常表现; 第二阶段药物作用的剂量和时间在局部引起了突变和畸变, 而这些变化或在机体免疫监视等作用下被清除,或被保留下来 ,成为可遗传的突变; 第三阶段是药物作用强度或时间达到足够的程度, 导致不 可逆的损害,细胞大量被杀伤后, 组织或机体的正常功能已无法继续维持。烷化剂药物作用具有广谱性, 不仅可作用于肿瘤 细胞,而且也影响正常细胞; 不仅对体细胞有作用,而且也影响生殖细胞; 不仅影响外周免疫细胞的功能, 也作用于中枢系统, 这可能正是该类药物抗肿瘤、免疫抑制等治疗作用与致癌、致畸、致突变及骨髓抑制等不良反应并存的原因所在, 根本原因可 能与烷化剂类对 DNA 的结构和功能的破坏有关。DNA 是细胞基本生命活动的核心, 其结构与功能的缺损或破坏可能引起 细胞一系列功能的失控,最终导致机体的损伤反应。