化学物质本身无毒或毒性较低。但在体内经过生物转化后，形成的代谢产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程称为代谢活化。代谢活化途径可分为经由Ⅰ相、Ⅱ相反应的代谢活化。

化学物质本身无毒或毒性较低。但在体内经过生物转化后，形成的代谢产物毒性比母体物质增大，甚至产生致癌、致突变、致畸作用，这一过程称为代谢活化。

人类细胞色素P450-2E1酶，是细胞色素家族P450中主要成员。hCYP2E1基因可编码二甲基亚硝胺脱甲基酶，此酶可被底物乙醇诱导，参与包括烷烃、烯烃、单环芳烃、一些取代基如卤代）小分子等小分子化合物基团在内的体内代谢活化，其中包括苯、氯乙稀、亚硝胺等一系列直接间接致癌物。在这一代谢过程中，通过细胞色素的代谢后，导致一些反应中间体形成，或可发生代谢后活化效应。即将本无生物活性的前致癌物或弱致癌物活化转变为亲电子化合物，亲电子化合物能攻击许多生物大分子基团。比如，N-亚硝基化合物经过代谢活化产生烷基偶碳类化合物。同时，是丙烯酰胺代谢的重要酶，体外实验观察到对丙稀酰胺有一定程度的解毒作用。磺基转移酶是催化硫酸基团从磷酸腺苷酰硫酸上转移给各种受体分子的酶。一些羟基代谢产物，例如苯酚及儿茶酚由苯体内代谢而来，是磺基转移酶的底物。

亚硝胺(NAs)是一种重要的环境致癌物，广泛存在于水体、烟草、药物、酒类和食品中，能够导致多种动物及人类发生肿瘤。研究表明，NAs在体内经细胞色素P450(CYP450)代谢活化后，生成羟基亚硝胺并进一步分解为活泼亲电试剂——碳正离子，导致DNA碱基的烷化损伤，最终诱发癌症。因此，CYP450催化NAs的代谢活化是其致癌的关键步骤，本课题使用量子化学计算方法对NAs的代谢活化反应机理进行了研究，为深入阐明NAs的致癌作用机制提供了理论依据。

使用密度泛函理论(densityfunctionaltheory,DFT)UB3LYP方法对甲基乙基亚硝胺(N-Nitrosoethylmethylamine,NMEA)和二甲基亚硝胺(N-Nitrosodimethylamine,NDMA)在CYP450活性中心铁卟啉催化下的代谢活化机理进行了研究，探讨了在Cpd0和CpdI两种铁卟啉活性中心作用下NAs的Cα-H的羟基化过程。对反应过程中各驻点的几何结构进行了优化，并在更高的LANL2DZ(Fe)/6-311+G(d,p)(C,H,O,N,S)基组上进行了单点能计算。结果表明，CYP450催化NAs羟基化的过程包含两个步骤——氢抽提反应和回弹反应。氢抽提反应为控速步骤，氢原子从NAs转移到铁卟啉的FeO上，是典型的氢原子传递(HAT)过程，紧接着铁卟啉上的羟基回弹到NAs自由基上，形成羟基化代谢产物。低自旋的二线态(LS)和高自旋的四线态(HS)均参与反应，二者的差别不大，符合双态反应性(TSR)。另外，CpdI催化NMEA的反应能垒为13.27/13.92kcal/mol(LS/HS)；Cpd0催化NMEA的反应能垒为18.96/18.89kcal/mol(LS/HS)，即CpdI催化NAs羟基化比Cpd0作为氧化活性中心更具有优势，反应更容易发生。

根据“双区理论”提出的有关NAs致癌的作用机理，NAs分子侧链上除了α-位可以发生羟基化代谢外，非α-位也可同时发生代谢进而生成两个亲电活性中心，最终导致DNA股间交联。使用UB3LYP方法对CpdI催化三种烷基亚硝胺(NMEA、NDEA和NMPA)Cβ-H羟基化的反应机理进行了研究。结果表明，Nas的Cβ-H羟基化反应过程与Cα-H羟基化过程相似，均为典型的HAT过程(即氢原子从NAs转移到铁卟啉FeO上)，紧接着经历羟基回弹过程形成羟基化产物。LS和HS也均参与了Cβ-H的羟基化反应，LS和HS的反应能垒差别不大，符合双态反应性(TSR)。三种烷基NAs的Cβ-H羟基化能垒为16~19kcal/mol，比Cα-H羟基化反应能垒高3~5kcal/mol，这表明Cα-H比Cβ-H更易于发生羟基化。另外，比较了Cα-H和Cβ-H羟基化反应中的轨道能量和碳氢键解离能(BDE)。结果表明，在低自旋态下，NDEA的Cα-H过渡态的HOMO-LUMO能量差(∆EHOMO-LUMO)比Cβ-H过渡态的∆EHOMO-LUMO低约为14kcal/mol，Cα-H的BDE比Cβ-H的BDE低6~11kcal/mol，进一步证明了Cα-H比Cβ-H更易于在P450作用下代谢活化。