姊小路赖纲，本名三木自纲，是三木良赖的长子，正室为美浓大名斋藤道三之女，三木家本是兼任飞驒守护的近江京极家派在飞驒竹原郡的代理官，到自纲的曾祖父纲良时见守护的支配力减弱趁机一统竹原郡，后来其子直赖也成功地获得飞驒益田郡的支配权，以樱洞城为主城，开始迈向战国大名的道路。

姊小路家是三国司家之一，起于藤原氏北家闲流院三条公宣，但是传至第六代实广时断嗣。后来藤原师尹之子济时易姓姊小路而再兴，建武新政时家纲任飞驒国司活跃。

到了三木自纲的时代，三木自纲于永禄元年在天神山城外的高山上诛杀亲叔久赖以承继家督，之后联合另一国人众广濑氏攻灭天神山的高山氏、畑佐、中山、小鹰利等城，并讨伐锅山的锅山氏，为了彻底将飞驒一国收入控制，姊小路赖纲以强硬手段将锅山安室的亲生儿子流放由弟弟显纲成为锅山安室的养子，旋即将养父安室毒杀并夺取锅山家。统合南飞驒与中飞驒的广濑宗域、小岛时光、北飞驒的江马时盛并立。永禄五年，国司姊小路家绝嗣，三木自纲便开始在各种文献上改名姊小路赖纲，以国司古河姊小路家之名借尸还魂，将自己一统飞驒的野心合理化。

但是姊小路赖纲的领土扩张也到此为止，东邻武田、北邻上杉，西边和南边则是织田信长的地盘，皆是姊小路家势所不及的强国，当时姊小路赖纲选择与越后上杉家结盟，而北飞驒的另一势力江马氏则是依附武田家。永禄七年，江马氏当主江马时盛担当武田军的向导引领武田家臣山县昌景、木曾义昌越过安房峠侵入飞驒。面对武田家的侵略，姊小路赖纲在初期摆出强硬姿态应战，在鸟越城陷落、千光寺被焚、盟友广濑氏亦内通武田家后，方宣告投降并割让三处寺领给江马氏，让武田家打通连结越中的道路，翌年武田信玄便以江马氏为先锋攻进越中逼降原本臣服于上杉家的松仓城主椎名康胤。

姊小路赖纲在表面上臣从武田信玄，但是实际上却仍然维持自家的独立活动权限，同时以是织田信长连襟的关系，上洛拜谒当时称雄近畿的织田信长以示臣服，得拜从三位中纳言的官位，而且开通了双方领地的商业通路，姊小路赖纲更藉由与织田家的贸易取得洋枪强化本家战力。

此时，姊小路赖纲在飞驒的主要敌手江马氏却出现了内乱，当主时盛与嫡子辉盛不和，原因在于时盛和在武田家担任人质的三子信盛亲近甲斐武田氏，而辉盛则是亲上杉派，时盛有意让以担任信玄旗本屡立战功的信盛继承，使辉盛越发不满。元龟三年，武田信玄病故于上洛途中，辉盛受到上杉方的煽动旋即在翌天正元年七月杀害父亲时盛取当主之位，并将三弟信盛追放。

在江马氏家内动荡不安时，姊小路赖纲也默默增长自家实力，将三子基赖送为飞驒古川小岛城主小岛时光的养子，双方缔结同盟。天正四年，姊小路赖纲和江马辉盛同应上杉谦信之邀协助上杉家臣河田长亲出兵越中，攻打松仓城椎名氏。在夺取锅山家后姊小路赖纲就一直怀疑显纲会倚锅山家的兵力谋反，自姊小路赖纲拜谒信长回到三木城又因为嫡男信纲与显纲内通的流言疑神疑鬼起来，最后索性将显纲以谋反叛变的罪名杀害，嫡男信纲亦以私通显纲的罪嫌被害。姊小路赖纲完全平定大野郡。

天正六年，上杉谦信病故，发生争夺继承人的御馆之乱，而武田家也在天正三年的长筱之战败给织田、德川联军后衰微，昔日对飞驒影响最大的上杉、武田，两家势力先后倒退，继而代之的自然是威势日益上升的织田信长，而姊小路赖纲也因为与织田信长早有盟交，亦附其骥尾在飞驒声势水涨船高，成功压制江马氏。天正七年，姊小路赖纲放弃了旧居城樱洞城，另筑松仓城为本据。

天正十年，本能寺之变中信长身死，织田势力陷入混乱，江马辉盛决定趁机打倒姊小路赖纲，亲率三千骑南下。姊小路赖纲协同盟友广濑宗域、小岛时光以两千兵力应战。姊小路赖纲认为以较对方还少的兵力笼城守备乃是愚策，特别其中还有广濑宗域、小岛时光的兵力并不是完全可靠，一旦陷入劣势说不定就会倒戈，反而成为不定时的炸弹，于是选择出城决战，在大阪峠的出口荒城川沿岸挑衅江马军，江马辉盛自认在兵力上站优势遂挥军直迫小岛城下，两军在八日町交锋，而姊小路赖纲也亲自带兵由广濑方面压迫江马军，并运用洋枪队伏击江马辉盛的主力部队，江马辉盛本人也在混战中为洋枪射伤，被姊小路军的牛丸亲正讨取，而小岛时光也在后来攻打江马家残存势力时在高原乡战死。

八日町合战后，姊小路赖纲一跃为飞驒的最大势力，翌年在邀广濑宗域至松仓城时将他谋杀，一举把广濑氏的城池并吞，顺利统一飞驒，构筑出姊小路氏的全盛时期。

姊小路赖纲于天正十二年与越中的佐佐成政联合欲对抗羽柴秀吉，但是却被秀吉抢先一步于天正十三年命越前大野的金森长近进攻飞驒，长近的儿子可重率领三千八百多人以广濑宗域嫡子宗直、江马辉盛之子时政为前导由越前大野经过白川乡，包围田中城攻打姊小路家。最后，姊小路赖纲战败投降，次子秀纲被杀，姊小路赖纲的晚年都在京都过着隐居的生活，姊小路赖纲于天正十五年在京都病故，赖纲的三子近纲在大阪之战中效力于水野清忠的麾下，领知行五百石，后来又增加二百石共计七百石，以德川家旗本的身份延续着家族血脉。