2013年，与
凯特·布兰切特合作主演剧情电影《
灰姑娘》，影片改编自同名动画电影《灰姑娘》，她在片中饰演温柔善良的年轻女孩辛德瑞拉，凭借该片入围第17届青少年选择奖-最佳科幻及奇幻电影女演员奖；同年，出演由爱德华·霍尔执导的电视剧《
唐顿庄园第四季》；随后，参演电影《
唐顿庄园：2013圣诞特别篇》。
2014年，由其出演的电视剧《
唐顿庄园第五季》播出，她凭借该剧获得第22届美国演员工会奖最佳剧情类集体表演奖；同年，参演短片《
唐顿庄园：2014慈善特别篇》。
2015年，出演喜剧短片《唐顿庄园：2015慈善特别篇》；同年，由其参演的电影《
唐顿庄园：2015圣诞特别篇》上映。
2016年1月，与
保罗·达诺等联合主演的爱情战争剧《
战争与和平》，该剧改编自列夫·托尔斯泰的同名小说；同年，与
杰克·休斯顿合作主演的动作恐怖电影《
傲慢与偏见与僵尸》在美国上映，她在片中饰演聪明、机智，独立个性、精湛武艺，喜欢中国少林武术的伊丽莎白·班纳特；7月，与
理查德·麦登共同主演的爱情电影《
肯尼斯布拉纳剧院：罗密欧与朱丽叶》上映；9月12日，主演的电影《
例外》播出，在剧中饰演米克·德容。
2017年6月28日，与
安塞尔·埃尔格特合作主演的动作犯罪电影《
极盗车神》在美国院线上映，她在片中饰演餐厅女服务员黛布拉；11月22日，与
加里·奥德曼合作出演的传记电影《
至暗时刻》在美国院线上映，她在片中饰演温斯顿·丘吉尔的私人秘书兼打字员伊丽莎白·莱顿。
2018年4月20日，与
格伦·鲍威尔合作主演的剧情电影《
根西岛文学与土豆皮馅饼俱乐部》在英国上映；4月21日，与
泰莎·汤普森、
詹姆斯·贝吉·戴尔合作出演的电影《
小森林》在翠贝卡电影节上映，她在片中饰演，奥莉养母的亲生女儿黛布拉；同年，为科幻喜剧电影《
抱歉打扰》配音，她配音的角色为激进的艺术家底特律；7月20日，与
梅丽尔·斯特里普、
科林·费尔斯合作出演的歌舞电影《
妈妈咪呀2》在美国上映，她凭借该片入围第44届人民选择奖最受欢迎电影女演员奖。
2019年8月16日，与
安娜·德·阿玛斯、
凯特·迈克金农合作出演的音乐喜剧电影《
昨日奇迹》在中国内地上映；同年，与
艾丽西亚·维坎德共同主演喜剧短片《一个红鼻子日与一个婚礼》；随后，与
吉莲·安德森合作主演剧情电影《
彗星美人》。
2022年，参演电视剧《
帕姆与汤米》。11月，参演的《
铁爪》发布首张剧照。2022年12月， 权威网站IMDb公布了2022年度十大Top明星，莉莉·詹姆斯入选。
莉莉·詹姆斯的母亲是女演员Ninette Mantle，父亲是英国演员兼音乐家Jamie Thomson，在2008年因癌症过世。祖母是美国女演员Helen Horton，曾经为电影《异形》里的Mother（飞船的电脑系统）配音，还在电影《
超人3》和《
第四阶段》中有过演出。
莉莉·詹姆斯饰演的角色一般都是高贵典雅的女性，比如电视剧《唐顿庄园》中的罗斯，以及迪士尼出品的电影《灰姑娘》的女主角。在迪士尼真人版《灰姑娘》曝光的首张剧照中，莉莉·詹姆斯饰演的灰姑娘身着低胸裙，骑着骏马驰骋在绿草地上，场景十分唯美。而且，她显得更坚强、性感和独立。在电影《妈妈咪呀2》中，她用精湛的演技和精彩的歌舞表演，细致地表现出了唐娜的心境变化，令这个角色立体、生动，并且魅力无穷。在一组时尚写真中，风格清爽，展现夏日氛围（Mtime时光网、1905电影网综合评）。