主要由
内毒素、
TNF-α和
IFN-γ可活化
单核细胞和
巨噬细胞产生。G-CSF基因全长2.5kb,包括5个
外显子和4个
内含子,G-CSF有5个
半胱氨酸,Cys 36与Cys42,Cys74与Cys64之间形成两对
二硫键,Cys17为不配对半胱氨酸,二硫键对于维持G-CSF生物学功能是必须的因素。人和小鼠G-CSF在氨基酸水平上有73%
同源性,并具有
相互交叉的生物学活性。
G-CSF主要作用于
中性粒细胞系(lineage)造血细胞的增殖、分化和活化。重组人粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(rhGM-CSF)作用于
造血祖细胞,促进其增殖和分化,其重要作用是刺激粒、
单核巨噬细胞成熟,促进
成熟细胞向
外周血释放,并能促进巨噬细胞及噬酸性细胞的多种功能。
1991年2月,
安进公司的产品-- 重组粒细胞集落刺激因子Neupogen(G-CSF)获得美国
FDA批准,其适应症为自身骨髓移植、化疗导致的
粒细胞减少症、
AIDS等。此药作用非同凡响,1996年其销售额达9.36亿美元,按世界药品销售额排名名列第24位。1998年Amgen公司和roche公司共销售13.44亿美元。1999年销售额达12.2亿美元,2000年达12.6亿美元,增长13%。
Amgen公司的重组人粒细胞集落刺激因子(
Neupogen)于1991年2月被美国FDA批准上市1997年全球G-CSF,GM-CSF销售额分别为8.7亿和3.l亿美元
Neulasta为安进公司开发的Neupogen的长效剂型,即通过对粒细胞集落刺激因子进行
聚乙二醇(PEG)修饰,延长其在体内的代谢时间,因此疗效更好。Neulasta在2002年获得FDA的上市批准,并于2002年第二季度上市。Neulasta一上市就十分抢眼,2003年全年的销售额为13亿美元,其霸气直逼EPO。
附:1.美国Amgen/Roche公司研制的rDNA G—CSF(南格司亭中文
商品名:
优保津),
2.Schering-Plough/Sandoz公司研制的rDNA G—CSF(
莫拉司亭,Molggramostim),
1994年,日本中外制药株式会社研制成功并上市rhG-CSF(来格司亭,lenograstim;商品名:Neutrogin,中文商品名:诺以托或罗津),其后日本麒麟公司的rhG-CSF(商品名:中文商品名:
惠尔血),紧接着日本
麒麟啤酒公司的rhG-CSF进入中国市场,年销售额约为10亿日元,1995年又与中国药厂合作,在中国分装G-CSF。分泌型重组人粒细胞集落刺激因子虽有一家国内公司已经投放市场,但因其工艺水平落后,没有形成
产业规模。
从国内的市场情况来看,CSF
系列产品的市场大于EPO产品,前景非常乐观,CSF系列产品也被认为是国内开发最成功的
生物制药产品,国内主要生产企业包括杭州九源和
长春高新、
厦门特宝等,已有近20家企业的产品进入市场,销售战场已起硝烟。但该产品的
市场容量较大,前景仍可看好,2002年在全国重点医院用药排名第36位,还有进一步上升的可能。现我国有20多家企业生产重组粒细胞集落刺激因子,但规模都不大,竞争十分激烈。销售差强人意。国内重复研制、生产现象相当严重,竞争激烈,投资应慎重。
我国生产CSF重组药物的主要企业及其产品研发介绍:
北海集琦方舟基因药业有限公司(商品名:方舟咏迪)、北京
双鹭药业有限责任公司(商品名:
立生素 ®)、
杭州九源基因工程有限公司(商品名:
吉粒芬)
上海三维生物技术有限公司(商品名
赛格力)、
哈尔滨里亚哈尔生物
制品有限公司(商品名:里亚尔英文名:LEUBENE)。
几年来我国
抗肿瘤药物市场以17%的速度,与此同时,我国
癌症发病率还不断增
上升趋势,我们预计,在今后三年内该类药物仍然讲保持15%的
增长速度。过去分泌型重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)一直依赖进口的被动局面,但由于价格昂贵(分泌型重组人粒细胞集落刺激因子每支平均1500元),在国内也一直没有得到有效推广。
rhG-CSF是被医药界公认为是
基因工程药物中最具有
使用价值的三个药品之一。2002 年,该药物的
世界市场销售额接近20 亿美元。在我国,该药品
市场份额同样也处在
上升阶段,市场
竞争价格是影响该品种市场放大的主要因素。