康熙元年（1662），授山东
按察使。康熙二年（1663）正月，
丁母忧。十一月，起补江南按察使。康熙三年（1664）六月，以前在山东承追入官房地变价迟延，降一级调用。
康熙六年（1667）十二月，授浙江
盐运使。康熙十二年（1673）五月，迁
湖广下荆南道。康熙十三年（1674），
襄阳总兵杨来嘉、
副将洪福叛应逆藩
吴三桂，踞
房县、
保康、
竹山，煽诱丑徒啸聚
南漳县之天门、兰山、鸡公等寨。石琳同总兵刘成龙搜剿，斩获甚众，抚定各寨洞，
总督蔡毓荣疏报捷功，得旨嘉奖。
康熙十五年（1676）九月，迁江南按察使。禁旅南征，牧马
开封，当麦秋，石琳与统兵诸将帅约，令兵毋驿骚，坐帐中四十馀日。及去，民得获麦。
康熙二十年（1681）五月，迁浙江
布政使。时
耿精忠初平，
衢州被兵尤甚，户口逃亡，丁赋皆责之
里甲。琳覈实，请免之。师行供亿浩繁，民多逋负，琳悉为釐定，裁革陋规，禁加耗尤严。尝曰：“革一分
火耗，可增一分正供。”
康熙二十三年（1684）九月，擢
湖广巡抚。康熙二十四年（1685），
工部以建造
太和殿檄催各省采运
楠木、
杉木，石琳以楠木产自万山之中，挽运维艰，疏请辗限，部议不准。上曰：各省所运楠木、杉木，山路崎岖，挽运艰难，若限期太迫，恐致扰民，其令从容运送，勿累民力。
康熙二十五年（1686）十一月，调
云南巡抚。康熙二十六年（1687）十二月，疏言省城外松华坝并金汁等六河坝，闸上引松华诸山之水源，下以资
昆明诸县之灌溉，额设岁修银八百两贮库，以待不时之需。自康熙二十二年修筑后，迄今四载，屡被山水冲决，致田禾淹没，今急需修筑勘估银三千一百六十两，请动支贮库岁修银俟。工竣，报销事下部议行。康熙二十八年（1689）五月，疏言：“详覈
赋役全书，应更改者八事。
云南自明初置镇设卫，以田养军曰屯田。又有给指挥等官为俸，听其招佃者曰
官田。其租入较民赋十数倍，犹佃民之纳租於田主。国初
吴三桂留镇，以租额为赋额，相沿，积逋愈多，官民交困。宜改依民赋上则起科。
云南盐井有九，以各井行盐之多寡为每岁徵课之重轻。琅井盐斤徵课六釐，
白井八釐，至
黑井则倍。明末加徵，较明初原额不啻数倍。今请减黑、白二井之课如琅井例。
开化民田亩科粮二斗六升三合，较未设府以前加至十倍。通省民粮，惟河阳最重，今当减半，与河阳一例。
元江由土改流，三桂於额粮外别立名色：曰田地讲银，曰茶商税银，曰
普洱无耗秋米，曰浪妈等六寨地租。加赋倍徵，民不堪命，应请各减其半。
通海六寨地粮较民赋重几三倍，当改依新定民赋科则。嘉每粮一石，徵条编银四两有奇，亦为偏重。今既归南安州附徵，应与州赋一律，每粮一石，徵银一两四分。
丽江界连
土番，古称荒服。三桂叛后，割
金沙江以内喇普地与蒙番，地去而粮存，当删除。
建水自明时设参将，岁派村寨陋规银三百有奇、粮八十馀石，三桂遂编入正额，当裁革。新平之银场，易门之铜厂，矿断山空，宜尽豁课税。”疏入，下所司议，刊入全书颁行。
康熙二十八年（1689）五月，擢
两广总督。康熙三十一年（1692）三月，
琼州总兵
吴启爵奏琼州属
黎地，请设州县，筑城垣，增兵防守。命石琳勘奏，力陈其非要，上从之。康熙三十九年（1700）十二月，令总兵唐光尧剿抚出犯宝停营、伤害兵丁之
生黎王镇邦等，不久就抚投顺，因疏劾
游击詹伯豸、雷琼道成泰慎遣人入黎峝，采取
花梨、
沉香，滋扰启衅，请解任勘究。
给事中汤右曾据揭纠劾，言黎人拒斗事起于上年十二月，迟至一载，始行题报有，扶同掩饰，希图欺隐情弊。诏石琳及
巡抚萧永藻、
提督殷化行回奏。又命
侍郎凯音布、
学士邵穆布往审，詹伯豸、成泰慎论罪，石琳察奏不先，应降二级调用。得旨从宽留任。康熙四十一年（1702），
连州瑶作乱，伤害
副将林芳、
把总陈溥及兵丁从役十余人，康熙帝遣
都统嵩祝、侍郎傅继祖等会剿，平之。石琳规画善后，定官吏管辖，拨兵移防，悉协机宜。未几，卒于官，年六十有四，赐祭葬如例。
据说，石琳任河南按察使期间，正值康熙十五年（1676年）平定“
三藩之乱”之时，当时南往的八旗兵途经开封，为免兵马践踏路旁的庄稼，石琳亲自在郊外设帐坐镇，督促军队不得骚扰百姓，直至全部大军离境。
康熙二十八年（1689年），石琳到广州任
两广总督，任内14年，勤政爱民，人称“石佛”。康熙三十五年（1689年），广东发生饥荒，石琳捐出俸禄设粥厂赈济饥民，还大力调运广西的米缓解广东的粮荒。有一年，西江水暴涨，珠江下游堤围告急，石琳亲自带队率吏上堤抢险，令百姓十分感动。
康熙四十一年（1702年）农历十月初九，石琳病逝于广州。患病期间，康熙皇帝曾派专使赐药慰问，病逝后皇帝又派官祭奠。为纪念这位好官，百姓在
珠江北岸边建了一座石公祠，四时祭祀。