必存®，由先声药业生产，是国内第一家获准上市的依达拉奉注射液，适应症为用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

通用名称：依达拉奉注射液

商品名称：必存®

英文名称：Edaravone Injection

汉语拼音：yidalafeng zhusheye

本品主要成份为依达拉奉；

化学名称：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮（3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one）

化学结构式：

分子式：C10H10N2O

分子量：174.20

辅料：丙二醇、焦亚硫酸钠

本品为无色至微黄色（或微黄绿色）的澄明液体。

用于改善急性脑梗塞所致的神经症状、日常生活活动能力和功能障碍。

依达拉奉治疗ALS（肌侧索萎缩硬化症）的III期临床研究已在日本、韩国完成，截至2015年12月，ALS作为新适应症进入日本、韩国依达拉奉说明书，同年美国FDA和欧洲药品管理局分别批准依达拉奉位治疗ALS的孤儿药。

自2004年临床使用以来，依达拉奉逐步成为国内卒中急性期治疗的一线药物，关于依达拉奉的临床研究已逐步延伸至ALS、TIA、烟雾病，CEA（颈动脉内膜剥脱术）、CAS（颈动脉支架）、蛛网膜下腔出血、CO中毒、颅脑损伤、脊髓损伤、心梗、心脏手术等众多临床领域。

临床研究、指南及教科书中必存的相关内容：

依达拉奉III期临床试验（Eiichi Otomo，et al.Cerebrovasc Dis2003；15：222-229）依达拉奉可显著改善急性缺血性卒中患者神经功能结局，因此依达拉奉可作为神经保护剂可用于治疗急性缺血性卒中

依达拉奉治疗急性脑卒中的Meta分析（liu m，et al.Dev Neurorehabil.2015;18(5）:330-5):通过分析依达拉奉相关30项RCT（16项急性缺血性卒中的研究，14项脑出血的研究，涉及2857名参与者），表明依达拉奉可改善急性缺血性卒中和脑出血导致的神经功能损伤

2004、2009版《日本脑卒中治疗指南》：依达拉奉在急性脑梗死的治疗中有神经保护作用（B级推荐）

2012版日本《烟雾病（willis环自发性闭塞）诊断治疗指南》神经保护剂依达拉奉可用于治疗成人及儿童烟雾病导致的脑梗死

2007、2013版《美国急性缺血性卒中早期处理指南》：依达拉奉可改善急性缺血性卒中患者结局，其他神经保护剂无足够的临床数据支持它们在这方面的作用

2010、2014版《中国急性缺血性脑卒中诊治指南》：依达拉奉是一种抗氧化剂和自由基清除剂，国内外多个随机双盲安慰剂对照试验提示依达拉奉能改善急性脑梗死的功能结局病安全（II级推荐，B级证据）

2014版《中国脑出血诊治指南》：依达拉奉在脑出血方面的临床研究分析，对改善脑出血患者的神经功能缺失评分起到了积极的作用（II级推荐，C级证据）

2015版《临床路径治疗药物释义》神经内科分册脑出血篇、及神经外科分册胶质瘤篇：若患者出现严重的神经功能缺损，应给予神经保护剂以保护脑细胞，提高对缺血缺氧的耐受性，如抗氧化剂和自由基清除剂依达拉奉等

人民卫生出版社《神经病学》；高等教育出版社《神经病学》：新型自由基清除剂依达拉奉可用于治疗急性脑梗死

（1）5ml:10mg;(2)20ml:30mg.

一次30mg，每日2次，加入适量的生理盐水中稀释后静脉滴注，30分钟内滴完，一个疗程为14天以内，尽可能在发病后24小时内开始给药

1.先锋唑啉钠、盐酸哌拉西林钠、头孢替安钠等抗生素合用时，有致肾功能衰竭加重的可能，因此合并用药时需进行多次肾功能检测等观察。

2.本品原则上必须用生理盐水稀释(与各种含有糖分的输液混合时，可使依达拉奉的浓度降低)。

3.不可和高能量输液、氨基酸制剂混合或由同一通道静滴(混合后可致依达拉奉的浓度降低)。

4.勿与抗癫痫药(地西泮、苯妥英钠等)混合(产生混浊)。

5.勿与坎利酸钾混合(产生混浊)。

据国外文献报道：血药浓度健康成年男性受试者(5例)和65岁以上健康老年受试者(5例)．以0.5mg/kg体重剂量，1日2次，每次30分钟内静脉滴注，连续给药2天后，血浆中药物浓度的变化和以起始给药时的血浆药物浓度变化所求得参数。如图1、图2所示：

健康成年男性受试者和健康老年受试者两者血浆中药物浓度几乎都同样消失，没有蓄积性。

血清蛋白结合率，体外试验结果表明：依达拉奉的人血清蛋白和人血清白蛋白结合率分别为92%和89-91%。

代谢，在健康成年男性受试者和健康老年受试者中的研究结果表明：依达拉奉在血浆中的代谢物为硫酸络合物、葡萄糖醛酸络合物。在尿中主要代谢物为葡萄糖醛酸络合物、硫酸络合物。

排泄，健康成年男性受试者和健康老年受试者使用本品1日2次，每欠0.5mg/kg，30分钟内静滴，连续2天给药，每次给药至12小时排泄尿液中含0.7—0.9%原药，71.0—79.9%代谢物。

药理作用:

依达拉奉是一种脑保护剂(自由基清除剂)。临床研究提示N-乙酰门冬氨酸(NAA)是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。

临床前研究提示，大鼠在缺血/缺血再灌注后静脉给予依达拉奉，可阻止脑水肿和脑梗塞的进展，并缓解所伴随的神经症状，抑制迟发性神经元死亡。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。

毒理研究:

遗传毒性：

依达拉奉Ames试验，CHL染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。生殖毒性：一般生殖毒性试验中，大鼠给予依达拉奉3、20、200mg/kg。20、200mg/kg组的动物出现尿色橙褐、流泪、流涎和自主活动减少，体重和食量轻微下降；200mg/kg组雌鼠平均性周期延长，雌鼠、雄鼠生育力降低，胎仔胸腺残留率升高。

致畸敏感期毒性试验中，妊娠大鼠静脉给予依达拉奉3、30、300mg/kg。300mg/kg组母鼠摄食量下降，体重增加减缓，给药后出现伏卧、步态不稳、自发运动减少、流泪等；各剂量组雄性胎仔体重及30mg/kg组雌性胎仔体重均低于对照组；各剂量组胎仔内脏畸形率升高，幼鼠耳廓展开、眼睑开裂、睾丸下垂、阴道开口有延迟倾向。妊娠新西兰白兔静脉注射给予依达拉奉3、20、100mg/kg，100mg/kg组动物出现尿液橙褐色、步态失调、流泪、瞳孔缩小、呼吸异常、后肢麻痹，给药部位充血、水肿、坏死及炎症；3、100mg/kg组动物胎盘重量显著增加。围产期毒性试验中，妊娠Wistar大鼠静脉注射给予依达拉奉3、20、200mg/kg。200mg/kg组动物给药期间摄食量下降，体重增加量降低，出现摇头、眨眼、流泪、自发运动减少等症状。动鼠出生后28天旷场实验结果显示20、200mg/kg组幼鼠移动次数增高。

据日本临床病例569例观察，26例(4.57%)出现不良反应。主要表现为肝功能异常16次(2.81%)，皮疹4次(0.70%)。569例中临床检测值异常变化的有122例(21.4%)，主要是AST上升7.71%(43/558)、ALT上升8.23%(46/559)等肝功能检测值异常。

严重不良反应有：

1.急性肾功能衰竭(程度不明)用药过程中进行多次肾功能检测并密切观察，出现肾功能低下表现或少尿等症状时，停止用药并正确处理。

2.肝功能异常、黄疸(均程度不明)伴有AST、ALT、ALP、γ-GTP、LDH上升等肝功能异常和黄疸，用药过程中需检测肝功能并密切观察，出现异常情况，停止用药并正确处理。

3.血小板藏少(程度不明)有血小板藏少表现，用药过程中需密切观察，出现异常情况，停止给药并正确处理。

4.弥漫性血管内凝血(DIC)(程度不明)可出现弥漫性血管内凝血的表现，用药过程中定期检测，出现疑为弥漫性血管内凝血的实验室表现和临床症状时，停止给药并进行正确处理。

其他不良反应(发生率)及主要表现为：

1.过敏症(0.1%-5%)：主要表现为皮疹、潮红、肿胀、疱疹、搔痒感；

2.血细胞系统(0.1%-5%)：主要表现为红细胞减少，白细胞增多，白细胞减少，红细胞压积值减少，血红蛋白减少，血小板增加，血小板减少；

3.注射部位(0.1%-5%)：主要表现为注射部位皮疹、红肿；

4.肝脏(发生率>5%)：主要表现为AST升高，ALT升高，LDH升高，ALP升高，γ-GTP升高；

肝脏(发生率为0.1%-5%)：总胆红素升高，尿胆原阳性，胆红素尿；

5.肾脏(0.1%-5%)：主要表现为BUN升高，血清尿酸升高，血清尿酸下降，蛋白尿、血尿、肌酐升高(程度不明)；

6.消化系统(0.1%-5%)：嗳气；

7.其他(0.1%-5%)：发热，热感，血压升高，血清胆固醇升高，血清胆固醇降低，甘油三酯升高，血清总蛋白减少，CK(CPK)升高．CK(CPK)降低，血清钾下降，血清钙下降。

避光，在阴凉处（不超过20℃）保存。

（1）中硼硅玻璃安瓿，5ml，每盒6支。

（2）中硼硅玻璃安瓿，20ml，每盒6支；每盒4支。

24个月

《中国药典》2015年版二部

（1）5ml,10mg:国药准字H20031342

（2）20ml,30mg:国药准字H20050280

南京先声东元制药有限公司

2016年8月10日