升平五年（361年），父亲
郗昙去世，郗恢承袭东安县开国伯的爵位。后担任散骑侍郎，多次升迁后仕至给事黄门侍郎，领太子右卫率。当时晋孝武帝好典籍，郗恢与
王珣等人都以才学和文章而得孝武帝亲近；而当时王珣等人与会稽王
司马道子的亲信
王国宝不和。孝武帝器重郗恢，更对他寄予厚望，想派他出镇外藩，望可以外藩的军事力量平抑日后王珣及王国宝之间的矛盾。太元十七年（392年），雍州刺史
朱序求退，并自行离职。孝武帝于是借机擢升郗恢为
建威将军、雍州刺史、假节镇襄阳。
太元十九年（394年），西燕帝慕容永于长子被后燕皇帝慕容垂领兵围困，于是派儿子慕容弘向郗恢求救，并献上一枚
玉玺。郗恢将玉玺上呈朝廷，并建议救援
慕容永，令两国相争，无暇南侵；且可待适当时机一并将两国消灭，一举收复河北之地。孝武帝同意，于是派兵救援，然而援军未来得及出发慕容永就覆没。
隆安元年（397年），后秦皇帝
姚兴攻略湖城和上洛，并派姚崇攻洛阳。当时洛阳守将夏侯宗之固守金镛城，郗恢派
辛恭靖救援洛阳，又命梁州刺史王正胤出子午谷作声援。后秦军因不能攻破洛阳，又因东晋援军将来，故此退兵。战后郗恢升征虏将军，加领秦州刺史，加督陇上军。
隆安元年（397年），王恭讨伐王国宝时，桓玄、殷仲堪都起兵相应王恭，郗恢与朝廷分兵牵制桓玄。襄阳太守夏侯宗之、府司马郭毗都认为不能这样做，郗恢把他们都杀了。不久桓玄等人退兵寻阳。召郗恢入京为尚书，郗恢举家返回建康。
隆安三年（399年），到杨口时，
殷仲堪暗中派人杀害郗恢及四个儿子，殷仲堪假托为蛮夷所为。事后朝廷追赠镇军将军。
郗恢很得
关陇之人心，前来投降归附的人数以千计。太元十七年（392年）十月，发生东羌校尉
窦冲叛晋侵袭梁州，关中
巴蜀人归附
前秦之事。太元十七年（392年），前秦以
窦冲为左丞相。郗恢派兵守金镛城，以阻从华阴来侵的窦冲。随后配合河南太守
杨佺期成功击退窦冲。
晋安帝隆安年初，郗恢在陕西雍州当刺史，他家中忽然发现一个象
壁虎的怪物。怪物每次来都先敲门，一来就是好几只。家里人只好吹灭了灯，都十分害怕。家里人把这事告诉郗恢，郗恢不信，说话间
怪物就又来了。
隆安二年（398年）时，郗恢因为和
殷仲堪在政见上发生了分歧，就去了
京城，走到半路就被杀了，他的儿子们也受到株连被害。