硒化物是指溶于水的硒化氢能使许多重金属离子沉淀成为微粒。硒与氧化态为+1的金属可生成两种硒化物，即正硒化物（m2se）和酸式硒化物。硒是人体及生物体必需的微量元素之一, 它能调节维生素A 、C 、E 、K 的吸收和消耗, 与维生素E 协同保护细胞膜, 并在体内参与多种酶的催化反应, 而且硒还是谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和碘甲状腺脱碘酶(iodothyronine deiodinase, ID)的重要成分。

硒是人体及生物体必需的微量元素之一, 它能调节维生素A 、C 、E 、K 的吸收和消耗, 与维生素E 协同保护细胞膜, 并在体内参与多种酶的催化反应, 而且硒还是谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase,GSH-Px)和碘甲状腺脱碘酶(iodothyronine deiodinase, ID)的重要成分。同时, 硒还是一些有毒物质的拮抗剂, 具有解除汞、铅、镉等重金属中毒功能, 能消除体内多种有害自由基, 减少或延迟脂褐素的生成, 具有抗细胞衰老的作用, 促进人体对碘的吸收和有机化。流行病学研究表明许多癌症都与硒的摄入量不足或硒缺乏有关。因硒具有预防、治疗多种疾病的功效, 近年来已有多种含硒药物被开发用来防治人类某些疾病, 如依布硒啉(Ebselen)、硒芪参丸、硒酸酯多糖、复方硒片、硒力口服液、富硒灵芝宝、天赐福奥硒康、4-羟基-α-甲基苯基氨乙基硒(HOMePAESe)、希尔康富硒螺旋藻等。

硒的药理作用主要是参与GSH-Px 的合成及抗氧化作用。每分子GSH-Px 含有4 个硒原子, 它们为活性中心元素, 是GSH-Px 的辅助因子。GSHPx能催化还原型谷胱甘肽变成氧化型谷胱甘肽, 使有毒的过氧化物还原成无毒的羟基化合物, 并使H2O2 分解, 从而保护细胞膜及细胞器膜的结构和功能不受氧化物和过多氧自由基的损害。

活的有机体通过把分子氧还原成H2O 以获得生物能, 同时产生大量的过氧化物、氧化物等还原产物, 而超氧自由基会引起生物体内自由基的连锁反应。这种自由基反应对人体极为有害, 它可以氧化细胞内外的多种生化成分, 如氧化细胞膜上的不饱和脂肪酸, 称为“脂质过氧化反应”。这种生物变性反应若十分强烈, 就会给细胞膜、线粒体膜和微粒体膜的结构和功能造成损害, 使膜的通透性离子转运、屏障功能等均受到影响, 干扰核酸、蛋白质、黏多糖的合成及代谢, 直接影响细胞的分裂、生长、发育、繁殖和遗传。硒能阻碍组织中脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)在体内与脱氧核糖核酸(DNA)反应,并能预防DNA 变性, 抑制肿瘤及相关病症, 提高GSH-Px 的活性, 阻断体内脂质过氧化过程, 从而有效地保护细胞膜及细胞器膜等免受损害, 防治多种生化紊乱所致病变, 维持生物体正常生理功能。

机体的老化或衰老程度与硒的营养状况及含量密切相关, 硒含量的降低会影响到GSH-Px 酶的活性,GSH-Px 酶的活性减弱, 体内自由基则会不断蓄积, 而成为自然老化过程的致老因子;同时体内自由基过多会导致脂质过氧化作用的链式反应, 形成过氧化脂质(LPO), 并可能分解为MDA 。LPO 含量的升高导致GSH-Px/LPO 比值降低, 机体组织细胞抗氧化能力减弱, 使得细胞膜、线粒体膜和微粒体膜等生物膜流动性和弹性降低, 损伤膜的结构和功能,改变膜脂成分, 从而引起细胞衰老。而MDA 也能与蛋白质相互作用, 形成一种不能被细胞代谢的物质———脂褐素。随着年龄的增长, 主要分布在心脏、大脑等的脂褐素在体内蓄积越多, 导致多种老年性疾病, 如老年性痴呆、记忆功能障碍等。补硒后, 可以通过GSH-Px 酶的作用, 将超氧化物歧化酶(SOD)歧化为超氧化物阴离子自由基(O·2-), 所生成的H2O2 被催化还原为水和O2 而被清除;同时, 还原脂质过氧化物可以防止LPO 、MDA 的生成, 增强Na+-K+-ATP 酶活性和生物膜的流动性, 保护DNA 、RNA和生物膜。因而适当地给人或动物补充硒制剂或含硒量较高的食物, 能防止细胞组织功能的退化、延缓衰老和防止老年性疾病。如脑复新为用于脑震荡综合征、老年痴呆症等治疗的含硒药物, 它能促进脑内葡萄糖及氨基酸的代谢, 增强颈动脉血流量, 调整脑血流量。

倪银星等认为含硒中药抗氧化机制是:提高抗氧化酶的活性或含量;直接清除自由基;加速细胞代谢, 避免自由基及其产物在细胞内积聚。缺硒时,SOD 、过氧化氢酶(CAT)与GSH-Px 的活性降低, 体内积聚过多的自由基, 加速过氧化反应的进行, 造成对人或动物的损伤。

脂质自由基反应产物可导致DNA 、RNA 及蛋白质肽链断裂、DNA 交联被氧化破坏和复制异常, 微粒体环氧化物酶或羟化酶能活化绝大多数致癌物,生成的活性环氧化物和羟化物均可致癌。而硒是影响癌症发生的因素之一, 其防癌作用可通过多种作用机制来实现:含硒的GSH-Px 能破坏体内的一些环氧化物, 阻断环氧化活化途径, 改变致癌物的代谢方向, 从而减少甚至消除致癌危险;硒能抑制有机致癌物的生成, 对环境致癌物有解毒作用, 可抑制某些化合物的致突变及阻断黄曲霉素B2 对肝癌的诱导作用;此外, 一些硒化物可作为化学保护剂减轻抗癌药物的毒副作用。如Na2Se 和依布硒啉能保护大鼠、小鼠免受顺铂(DDP)的肾毒性作用, 且不影响顺铂的抗癌活性;能选择性地抑制肿瘤的有氧酵解, 阻断肿瘤的能量供应;能刺激免疫反应, 增强机体免疫功能;可使癌细胞内的环磷腺苷(cAMP)含量升高,并可抑制磷酸二酯酶的活性, 减缓cAMP 分解, 而cAMP 堆积于癌细胞内, 可抑制其生长增殖;抑制肝癌RNA 的转录和蛋白质的合成, 拮抗肝癌细胞线粒体的膨胀;使中性粒细胞(PMN)产生活性氧化代谢物(ROS), 直接杀伤肿瘤细胞;促进肿瘤坏死因子(TNF)的生成, 如天赐福奥硒康的抗癌成分不仅能直接抑杀癌细胞, 而且能快速促进机体自身抗肿瘤免疫功能的再生, 阻断癌细胞的供养渠道, 促使癌细胞萎缩凋亡。

尤宗兵等对有机硒-935(多元醇亚硒酸酯)的神经终端抗癌作用进行了体外研究。结果显示, 有机硒-935 对肾小管上皮细胞具促增殖作用, 其中毒浓度远高于其促进细胞增殖的浓度, 最高可达1 000倍, 说明有机硒-935 在相当宽的低浓度范围内, 对正常细胞没有毒性作用;有机硒-935 对卵巢癌细胞的增殖具抑制作用, 其最低抑癌浓度(7.30 mol/L)尚处在其促进正常细胞增殖的浓度范围内, 并为正常细胞中毒浓度的1/20 , 表明有机硒-935 可在保证正常细胞不受毒害的情况下发挥其抗癌作用;有机硒-935 在低浓度下与DDP 联用, 可减弱DDP 对肾小管上皮细胞的毒性作用, 增强DDP 对卵巢癌细胞的抑制作用, 说明有机硒-935 与化疗联用, 特别是在用于减少DDP 肾毒性的辅助化疗方面, 极具有潜在应用价值。

近年来又发现人肾癌与β-裂合酶活性有关, 这有助于对具有靶向性和局部活性的抗癌药物研究。一些学者合成了18 个含硒的SeCys 衍生物, 并将其作为潜在的肾选择性前药, 这些衍生物可被肾半胱氨酸共轭物β-裂合酶活化而成为含硒的化学保护剂或抗癌药物。

商福等通过实验表明, 白内障晶体中SOD 活性升高, 可能是晶体内的超氧负离子浓度升高, 刺激晶体所产生的一种保护作用。虹膜及晶状体含硒量相当丰富, 而晶体内巯基含量、脂质过氧化产物含量及SOD 活性的变化表明, 缺硒能使晶体产生自由基, 从而导致白内障。硒酶及硒化物则可拮抗缺硒所致晶体内生化变化, 消除自由基, 改善晶体内源性抗氧化能力。因此, 补硒有保护视神经、预防白内障、增强视力等功能。

大量研究表明高血压病人血清中的硒含量均低于正常人, 提示硒可能是拮抗高血压的因素之一。硒拮抗高血压的生理功能包括:保护心肌细胞膜免遭过氧化物的损害, 维持细胞脂质的完整性;参与心肌细胞的代谢及心肌细胞辅酶A 和辅酶Q 的合成, 对细胞、亚细胞膜有保护作用。因此, 硒是维持心肌细胞、心血管内皮完整的必需营养物。

有学者认为多巴胺β 单氨合酶(DBM)可能是抗高血压的一个有希望的治疗靶点, 并设计了苯基氨乙基硒(PAESe)作为DBM 的底物。PAESe 能启动和促进肾上腺素能小管中还原型抗坏血酸盐的循环。体内动力学实验表明, 对原发性高血压大鼠模型腹腔给药时, PAESe 具有剂量依赖性的抗高血压活性。

硒防治心血管病的作用机制主要是抑制脂质的过氧化反应, 消除自由基的毒害作用, 维护心肌细胞膜的稳定性及正常通透性, 保护心肌组织的正常生化成分、代谢、结构和功能。低硒或缺硒也影响花生四烯酸的代谢, 使舒血管因子前列环素的合成与分泌减少, 血栓素(TXA2)生成增多, 造成血管收缩,血小板黏附于血管壁及聚集增加, 加快动脉粥样形成;左右冠状动脉近端被含硒低的心肌包绕, 即处于相对的低硒环境, 则易形成粥样斑块。

实验表明适当剂量的硒制剂对正常的心脏功能具有明显的保护作用。缺硒情况下, GSH-Px 的活性降低, 体内代谢生成的脂质过氧化物积累过多, 从而破坏细胞膜的完整性。硒对实验性心肌梗死、缺血缺氧心肌和实验性心肌损害模型具有保护作用,补硒可使实验动物心肌梗死范围减少, 加速损伤细胞的修复过程, 增强冠脉血流量和心肌微循环, 降低心肌耗氧量, 对血液流变学指标也有明显改善。同时硒在心肌缺血、缺氧早期, 有维护心肌细胞膜通透性的作用, 保持细胞正常代谢, 并能维持缺血、缺氧时心脏存活和跳动, 改善损伤心肌的收缩性, 使主动脉每博输出量、心输出量等指标趋于正常, 减缓离体心脏在灌注过程中出现的心肌自然衰竭。因而硒对冠心病、心肌梗死及克山病等具有一定的防治作用, 如硒力口服液可以防治动脉粥样硬化、冠心病、肝炎、肝硬化等疾病。

机体通过自身免疫系统(T 淋巴细胞、B 淋巴细胞、巨噬细胞等)中的GSH-Px , 控制H2O2 的释放, 调节杀伤力, 增强机体的免疫能力。实验表明, 补硒能使血中免疫球蛋白浓度升高或维持正常, 也能增强动物对抗原产生抗体的能力, 增强巨噬细胞的吞噬作用。此外, 硒还能促进淋巴细胞的有丝分裂及增殖。任金荣等对30 例化疗病人加服硒制剂前后的免疫功能进行了测定, 并与单纯化疗组进行比较,结果发现适量的硒有利于提高中晚期癌症病人的细胞免疫力, 同时减轻化疗的副作用, 防止血细胞减少。

缺硒会使细胞膜Na+-K+-ATP 酶和5′-核苷酸酶的活性明显降低及其含量减少, 这被认为是引起肝坏死的组织化学因素。补硒及给予维生素E 对防治肝坏死有一定作用, 这可能与抑制体内过氧化物的形成有关。HBAg 阳性者的机体处于氧化应激态, 造成H2O2 蓄积, 而损伤肝细胞, 从而引起肝坏死或肝病。

缺硒可引起溶血性贫血, 这是由于含硒的GSHPx具有保护血红蛋白、并使其免遭过氧化氢氧化的功能。在生理条件下, 人体每天约有20 g 血红蛋白自行氧化为高铁血红蛋白, 并随之产生的超氧化物在SOD 的催化作用下, 歧化为H2O2 和O2 ,H2O2 与血红蛋白中的铁相互作用形成血红蛋白氧化物, 引起红细胞脂质过氧化反应的发生, 从而导致红细胞的衰老与溶解。

硒能拮抗由Cd 、Hg 、As 、Mo 、Cu 、Pb 等重金属引起的损伤作用, 如硒不仅能预防Cd 引起的睾丸损伤, 而且还可减轻Cd 对其他组织的影响, 消除F- 、NO2-等有毒物质的毒性, 减少重金属离子在体内的沉积。贺宝芝等研究表明有机硒(如富硒蚯蚓制品FCQY)能够增加大鼠尿液、粪便中镉的排泄量。

花生四烯酸经脂氧酶和环氧酶代谢途径会产生大量炎症介质, 也与炎症的产生和发展有着密切关系。在炎症发生过程中, 白细胞向炎症部位趋化、聚集, 进而在炎症部位释放细胞因子, 引起红、肿、热、痛等炎症反应, 而且一般都伴有中性粒细胞的浸润, 受到炎症信号刺激的中性粒细胞释放溶酶体, 产生超氧化物及其他过氧化物, 造成细胞损伤。硒能拮抗自由基链式反应, 阻断过多的活性氧产生, 从而抑制炎症。通过化学方法合成的有机硒化合物依布硒啉具有与GSH-Px 相似的酶活性, 有较强的抗炎作用。

胰岛细胞对自由基非常敏感, 易受自由基的损伤, 进而影响胰岛细胞的功能。机体在代谢过程中,不断产生大量的自由基, 这主要靠体内GSH-Px 和SOD 来清除。2 型糖尿病病人血清硒浓度均值明显低于健康人, 而补硒后血糖明显下降。可见, 硒可通过影响胰岛素的分泌来调节人体血糖, 有助于防治糖尿病。

综上所述, 硒在许多关键的体内代谢过程中起着重要作用, 通过硒酶或硒化物直接或间接地对生物体的某些疾病起作用, 即通过清除O·2- 、·OH 、H2O2等自由基, 阻止自由基过氧化反应链的传递、发生和LPO 、MDA 的生成, 防止细胞膜、线粒体膜等生物膜以及DNA 、RNA 的结构和功能免受其损伤;维持细胞正常的结构和功能, 利用其独特的化学和生物化学性质来防治疾病。因此, 在临床上, 硒及硒化物有着广阔的应用前景。近年来, 含硒药物已成为国内外学者研究、开发的热点, 一般集中在抗高血压、抗炎和抗癌等药物的研究, 并合成了一些有效的硒化物, 如苄基硒氰类化合物、依布硒啉的衍生物等。而我国自主研制的他汀和硒的复合体——天然他汀药物天曲, 有明显防治心脑血管疾病的作用, 且能克服他汀类西药造成的人体抗氧化能力下降、转氨酶升高等毒副作用。这都将有利于进一步开发含硒药物和研究硒在体内的代谢过程及防治疾病的药理作用。