大和七年（833年），白敏中因母亲去世，返回故乡
下邽，丁忧守孝。会昌元年（841年），白敏中被起复为殿中
侍御史，
分司东都事务，不久改任
户部员外郎。
会昌二年（842年），
唐武宗打算起用白居易。宰相
李德裕进言道：“白居易年迈多病，恐怕不堪担负朝廷重任，其
从弟白敏中学问不低于他，可加以任用。”唐武宗当日便任命白敏中为
知制诰、翰林学士，后又改任中书舍人。
会昌六年（846年），
唐宣宗继位。白敏中以
兵部侍郎之职被任命为
同中书门下平章事，成为宰相，改任中书侍郎，兼刑部尚书。此后，白敏中又升任尚书右仆射、门下侍郎，封太原
郡公。他在五年之内，历经十三次升迁，由
员外郎官至宰相。
大中五年（851年），
党项入寇。
崔铉时任
左仆射、门下侍郎，一心独掌相权，不欲让白敏中位于己上，便趁机提出派大臣前去镇抚。三月，白敏中被任命为
司空、同平章事、兼
邠宁节度使，并充任招讨党项行营都统制置等使、南北两路供军使。他沿用
裴度征讨
淮西时的做法，选择朝廷大臣为部下将佐。
白敏中离京时，唐宣宗亲自到安福楼饯行，赏赐通天带，授他
开府辟士之权，并让
神策军随行护卫。四月，白敏中行至宁州，得到诸将破贼的捷报，便劝谕党项部众，让他们择业安居。党项平定后，白敏中被免去
都统职务，专任邠宁
节度使。
大中十三年（859年），
唐懿宗继位。白敏中被召回京师，担任司徒、门下侍郎、同平章事，再次
辅政，不久升任侍中。咸通元年（860年），白敏中在上朝时，不幸跌倒在台阶上，伤了腰部，被人用
肩舆抬回家中。
此后，白敏中三次上表皇帝，请求辞去相位，但都没有得到唐懿宗的批准。右
补阙王谱劝谏道：“陛下即位不久，正是宰相尽心效力的时候。白敏中已经卧床四个月，难以胜任宰相之职。请陛下同意白敏中辞职，另择宰相。”唐懿宗大怒，竟将王谱贬为阳翟县令。九月，白敏中升任中书令。
咸通二年（861年），
南蛮作乱。唐懿宗召白敏中入朝议事，并命人扶他上殿。白敏中坚持请辞，遂以中书令之职出任
凤翔节度使。不久，白敏中再次上表，请求辞官归乡，守护
祖墓。唐懿宗又任命他为东都
留守，但他却极力推辞。唐懿宗无奈，只得让他以
太傅之职退休。
同年七月，白敏中在
凤翔病逝，终年七十岁，而此时同意他退休的诏书尚未传到。唐懿宗得知白敏中死讯，废朝二日，追赠他为太尉。太常博士
曹邺认为白敏中“病不坚退，驱逐
谏臣，怙威肆行”，给他定谥号为丑。
白敏中参加
科举时，主考官
王起欲将他取为
状元，但却讨厌与他一同应考的好友贺拔惎。王起暗中命人传话给白敏中，让他与贺拔惎绝交，白敏中予以应允。这时，贺拔惎来访，被人告知白敏中外出，便告辞而去。白敏中命人将其追回，以实情相告，并道：“即使不
中第又怎样，怎能为此与朋友绝交。”两人痛饮而醉，同席而睡。王起得知后，叹道：“我本来只想录取白敏中，如今应将贺拔惎一同录取。”
李德裕
执政时，推荐白敏中为翰林学士。后来，唐宣宗继位，李德裕失势。白敏中趁机极力排挤李德裕，并指使李咸揭发李德裕的罪行，使得李德裕被贬为闲官。当时舆论都对白敏中大加鄙薄，李德裕也在著书时斥责白敏中以怨报德。
白敏中曾为
万寿公主挑选驸马，选中了状元
郑颢。当时郑颢已与卢氏联姻，正前往迎亲，被白敏中派人追回。郑颢为此深恨白敏中，多次在宣宗面前诋毁于他。后来，白敏中出镇邠宁，对宣宗道：“郑颢并不想娶公主，因此怨恨于臣。臣在朝中，他无能为力。臣若出镇，他定会中伤于我。”宣宗道：“我早就知道了，你怎么到现在才说。”说完命人将一个柽函交给白敏中，道：“这里面都是郑郎诋毁你的书笺。我若是相信，你又怎会有今日。”白敏中这才得以安心。
王夫之：①李德裕引白敏中入
翰林，既为学士，遂乘武、宣改政之初，夺德裕之相，竭力排之，尽反其政，以陷德裕于贬死，而乱唐室。②唐之乱以亡也，宰执大臣，实为祸本。大中以来，白敏中、
令狐绹始祸者也，继之以路岩、
韦保衡之贪叨无厌而已极；然其为人，鄙夫耳，未足以为妖孽也。
《
全唐文》收录其文五篇：《如石投水赋》、《息夫人不言赋》、《请追谥刑部尚书白居易赠太尉
牛僧孺表》、《滑州修尧祠记》、《滑州明福寺新修浮图记》。
白敏中墓位于陕西省渭南市
临渭区龙背乡北程村北。其墓志高93厘米、宽93厘米，刻有正书碑文52行，每行51字，1959年出土，现存
西安碑林博物馆。