公元前138年，
汉武帝决心联合
西域各国，夹击
匈奴，遂使
张骞出使西域，前后两次，皆为匈奴所虏，竟得脱。前115年，
张骞第二次出使
西域归来。此后
汉朝与
西域之间连接起了
丝绸之路。
汉宣帝神爵二年(前60年)，汉廷在
龟兹建立
西域都护府，使得今日新疆地区各国首次在名义上处于中原王朝的附属国的地位，但维持不久。
乌孙,西汉时由游牧民族乌孙 在西域建立了行国，位于巴尔喀什湖东南、伊犁河流域，立国君主是猎骄靡。前苏联学者认为乌孙文化是塞人（Saka，即萨迦或塞克，斯基泰人）文化的继承和发展，并称塞－乌孙文化，乌孙文化时期是前300年－300年。
中国新疆社会科学院历史研究所的学者推断在先秦时期乌孙自号“昆”，是一个古老的
西戎部落，操
突厥语，
春秋战国时代与
月氏游牧于河西走廊。首领称为“昆莫”或“昆弥”。