杜佑早年以门荫入仕，补任济南参军、剡县县丞，后投奔润州刺史韦元甫。
韦元甫因其父对自己有恩，遂以故人之子对待杜佑。一次，韦元甫办公时遇到难以决断的案件，恰见杜佑在侧，便随口征询杜佑的意见。杜佑应答如流，所言都切中要害。韦元甫大喜，当即表奏他为司法参军。后来，杜佑随韦元甫到浙西、淮南任职，深受信任，累迁至检校主客员外郎。
大历十四年（779年），
唐德宗继位，
杨炎拜相。杜佑也被征召回朝，历任工部
郎中、金部郎中、
江淮水陆转运使、
度支郎中兼和籴等使、户部侍郎、判度支，并负责河北战事的粮草转运事务。
建中三年（782年），杜佑得罪权相
卢杞，被赶出朝廷，外放苏州刺史。他因老母在堂，不愿赴任，改任
饶州刺史。兴元元年（784年），唐德宗因
泾原兵变逃往
兴元。杜佑被任命为岭南节度使，兼任
御史大夫。
贞元三年（787年），杜佑回朝，担任
尚书左丞，后出任
陕州观察使。贞元五年（789年），杜佑升任检校礼部尚书、扬州大都督府
长史，并充任淮南
节度使。他在扬州设置营垒三十余所，整饬兵马，后因母丧
丁忧。唐德宗却将他
夺情起复，改授为刑部尚书、检校
右仆射。
贞元十六年（800年），徐州节度使
张建封病逝，士卒拥立其子
张愔为主。唐德宗遂任命杜佑为淮南节制检校
左仆射、同平章事，兼
徐泗节度使，让他讨伐张愔。杜佑调集大批战船，命部将孟准为前锋，但因孟准兵败，不敢进兵。朝廷无奈，只得将
徐州划给张愔，又将
濠州、
泗州划归淮南，并命杜佑兼任濠泗等州观察使。
永贞元年（805年），唐德宗病逝，
唐顺宗继位。杜佑进位检校司徒，并兼任度支
盐铁使。当时，
王叔文任度支盐铁副使，锐意进行革新，希望得到杜佑的帮助，但杜佑没有答应。不久，王叔文失败，杜佑又举荐
李巽为副使。
元和元年（806年），唐顺宗病逝，
唐宪宗继位。杜佑再次摄冢宰，并把度支盐铁事务全部让给李巽。当时，
度支使事务繁杂，没有条理。杜佑把营缮事务划归
将作监、木炭事务划归
司农寺、湅染事务划归
少府，减轻度支使的工作。不久，杜佑进拜司徒，封岐国公。
后来，河西党项部落暗中勾结
吐蕃，入侵唐朝。
边将贪功，请求出兵讨伐。杜佑反对用兵，上疏历述前代开边黩武、兵连祸结的教训，并指出
党项寇边是因边将贪暴所造成，建议慎选良将，加固边防。
元和二年（807年），杜佑请求致仕。唐宪宗不准，允许他每隔三五日到
中书省一次，仍旧参与朝政。杜佑每次入宫奏事，唐宪宗都加以优待，尊称司徒，而不直呼其名。
元和七年（812年），杜佑患病，四次上表皇帝，请求致仕。唐宪宗无奈，只得让他以
光禄大夫、太保之职致仕，但仍让他在每月初一十五上朝面君。同年十一月，杜佑病逝，终年七十八岁，追赠太傅，谥号安简。
杜佑虽位及将相，仍常
手不释卷。他白天处理公务，接待宾客，晚上则在灯下读书，孜孜不倦。宾客
僚佐与他谈论时，都佩服他的辩才和渊博。他们的见解如有错误，杜佑也能帮助纠正。
杜佑博览古今典籍及历代名贤论议，考溯各种
典章制度的源流，耗时三十六年，撰成《通典》二百卷，并以说、议、评、论的方式，提出自己的见解和主张，以示劝诫。
《通典》o书于唐
贞元十七年（801年），记述了远古
黄帝时期至唐朝
天宝末年的制度沿革，分为
食货、选举、
职官、礼、乐、兵、刑法、州郡、边防九典，是中国历史上第一部记述历代典章制度的
典志体史书。
刘昫：①性敦厚强力，尤精吏职，虽外示宽和，而持身有术。为政弘易，不尚皦察，掌计治民，物便而济，驭戎应变，即非所长。性嗜学，该涉古今，以富国安人之术为己任。②佑承荫入仕，谳狱受知，博古该今，输忠效用；位居极品，荣逮子孙，操修之报，不亦宜哉！及其宾僚紊法，嬖妾受封，事重因循，难乎语于正矣！
宋祁：为人平易逊顺，与物不违忤，人皆爱重之，方汉胡广，然练达文采不及也。朱坡樊川，颇治亭观林苾，凿山股泉，与宾客置酒为乐。子弟皆奉朝请，贵盛为一时冠。天性精于吏职，为治不皦察，数斡计赋，相民利病而上下之，议者称佑治行无缺。惟晚年以妾为夫人，有所蔽云。②耽、佑、楚皆惇儒，大衣高冠，雍容庙堂，道古今，处成务，可也；以大节责之，盖〈石昬〉中而玉表欤！悰、綯世当国，亦无足讥。