在他母亲那边，埃尔科莱的外祖父是教皇
亚历山大六世，舅舅是
切萨雷·博尔贾，所以他是
圣·弗兰西斯·波吉亚的表亲。在他的父亲一方，他是
伊莎贝拉·德斯特和红衣主教伊波利托·德斯特的侄子。他的兄弟姐妹有米兰大主教、后来的红衣主教伊波利托二世·德斯特，妹妹埃莱奥诺拉·德斯特，以及马萨隆巴达侯爵弗朗切斯科·德斯特。他还有同父异母的兄弟，包括阿拉贡的罗德里戈，可能还有罗曼努斯家族的乔瓦尼·博尔贾。
由于政治义务，1528年4月，他与法国国王
路易十二和布列塔尼的
安妮的第二个存活的女儿
勒妮·德·瓦卢瓦结婚。婚礼在巴黎的圣礼拜堂举行，勒妮从姐夫法国国王
弗朗索瓦一世那里得到了一笔可观的嫁妆和许多年金。大女儿安娜·德斯特出生于1531年，嫁给了吉斯公爵
弗朗索瓦·德·洛林，随后是1533年的阿方索，1535年的卢克雷齐娅（嫁给了乌尔比诺公爵弗朗切斯科·马里亚二世·德拉罗韦雷），埃莱奥诺拉和路易吉。
1534年，他继承了他父亲的位置，并在10月成为费拉拉公爵。在最初的几年里，他能够在家族的不同需求和强大的邻国之间保持政治平衡。他能够控制西班牙和法国的压力，尤其是利用了那个时期西班牙占主导地位所带来的相对安静的局面，即使他的许多个人关系，尤其是婚姻关系，将他更多地与法国宫廷联系在一起。他还发现自己不得不遏制教廷的不断要求，教廷要求将那些被怀疑是异端的人从其法庭上赶走。乔瓦尼-卡尔维诺本人曾于1536年在费拉拉，他的妻子雷纳塔在与新教徒的一些通信后，被指控皈依新教，尽管费拉拉有一个宗教裁判所的特别法庭。
埃尔科莱在1554年向法国国王
亨利二世和审讯官奥里兹提出了对其妻子的异端指控。她后来承认了这一事实，但没有遭受任何直接后果。
他继续对从西班牙逃出来的塞法尔犹太人采取宽容政策，也多亏了他们为城市开放了新的贸易。此前，赫拉克勒斯还设法解决了与教皇的另一个分歧，这是因为教皇不愿意为对抗土耳其人的战斗收取贡品。由于这个原因，
保罗三世几乎打算将他逐出教会：只是由于埃尔科莱的兄弟弗朗切斯科在1539年规定的协议，其中涉及向教廷支付18万金币，才没有走到这一步。
1556年，埃尔科莱站在教皇
保罗四世和法国一边反对西班牙，将自己置于联盟的领导地位，以反帝的身份。但在法国对那不勒斯的兴趣变得明显之后，埃尔科莱中断了协议，因为他希望法国的亨利二世能够掌管米兰。在
科西莫一世·德·美第奇的调解下，他于1558年5月18日与西班牙人达成了一项协议，使他的领地得以保持不变。
埃尔科莱二世统治下的
费拉拉宫廷仍然是一个重要的文化中心，不仅通过他的妻子勒妮的支持在意大利传播宗教改革，而且还提供赞助。
随着他的到来，公爵对自
埃尔科莱一世·德斯特时期被驱逐出西班牙和葡萄牙并在费拉拉城找到避难所的塞法尔犹太人的政策并没有改变。与乔瓦尼·皮科·德拉·米兰多拉的思想一致，埃尔科莱二世相信犹太教义和基督教义之间的对话是富有成效的。
与罗马教廷的关系是他政策的核心，他总是小心翼翼地使公国保持平衡，并与意大利和欧洲的主要大国保持良好关系。然而，尽管做出了其他努力，有两个方面给这些关系打上了负面的烙印：他的妻子法国的
勒妮·德·瓦卢瓦，她与加尔文主义的论点过于接近，以及对犹太人的接纳。他的继任者阿方索二世·德斯特在罗马的确切要求下，将他的母亲勒妮从费拉拉带走，因此这个潜在的问题得到了解决，但同样的情况并没有发生在埃斯特家族对犹太人的政策上。因此，阿方索二世·德斯特去世后，部分原因是没有合法的继承人，公国移交给教皇国的法令。