埃尔科莱出生于费拉拉，其父是费拉拉侯爵尼科洛三世·德斯特，其外祖父是萨卢佐伯爵托马索三世。1445年至1460年，埃尔科莱在阿拉贡国王
阿方索五世的那不勒斯宫廷中接受教育，学习军事艺术、骑士品质、建筑和美术鉴赏等，使得其日后成为
文艺复兴的重要资助人之一。1471年，费拉拉公爵博尔索·德斯特去世，埃尔科莱继位。1473年，埃尔科莱迎娶那不勒斯国王费迪南多一世之女阿拉贡的埃莱奥诺拉。1482年至1484年，埃尔科莱因食盐专卖权与
威尼斯共和国及罗马教宗
西克斯图斯四世开战，称为
费拉拉战争，当时城内饥馑，情势严峻。战争以《巴尼奥洛条约》的签署而告终，埃尔科莱被迫割让
波河平原，以换取费拉拉的独立。埃尔科莱将此视为耻辱，努力重建城邦，很快就恢复生产，繁荣经济。
1494年，初期的
意大利战争（1494年-1498年）爆发，埃尔科莱保持中立，以期改善与
教皇国的关系。在埃尔科莱的撮合下，其子
阿方索一世·德斯特与罗马教宗
亚历山大六世之女
卢克雷齐娅·波吉亚成婚，此举带来显著的领土增长。在埃尔科莱统治下，费拉拉成为欧洲最发达的城市之一，号称“欧洲第一个真正新式的城市”。他是第一个以文艺复兴理念来进行城市规划的人，更从1492年开始，把城区与城墙扩大了一倍；他聘雇建筑师比亚乔·罗塞蒂（英语：Biagio Rossetti）负责各项工程，如今费拉拉的许多著名建筑就是在当时建造的。埃尔科莱还资助了
文艺复兴时期的众多艺术家，他对艺术的赞助，某种程度上是为了补偿早期的军事挫败——最明显的是，他是惟一一个在自家发行的硬币上，将自己刻划成罗马皇帝的意大利城邦元首。
因为他喜爱音乐，招揽欧洲最著名的音乐家与作曲家为他创作，因此不只是意大利的音乐家，诸如
雅各布·奥布雷赫特、阿德里安·维拉尔特、
若斯坎·德普雷这些出身于
低地国家的作曲家，都来到费拉拉共襄盛举。埃尔科莱是佛罗伦萨改革派教士萨佛纳罗拉的一贯支持者，萨佛纳罗拉生于费拉拉，长期获得埃尔科莱在宗教与政治上的赞助。当1498年萨佛纳罗拉在
佛罗伦萨的短暂统治被推翻时，埃尔科莱试图把他给引渡出来，但却以失败告终，这位改革教士在酷刑折磨之后，最终于同年死于火刑。1505年，埃尔科莱去世，其子阿方索一世·德斯特继位。