16世纪末中亚著名伊斯兰教圣裔麦赫杜姆·阿扎姆（
玛哈图木·阿杂木）的子嗣。其中3支迁居中国南疆地区，史称喀什噶尔和卓家族。麦赫杜姆·阿扎姆(约1461～1542)系中亚撒马尔罕达哈比德人。相传为伊斯兰教创始人穆罕默德之女法蒂玛的19代后裔，继为中亚苏菲派
纳格什班迪耶教团第五代谢赫。1533年曾来到喀什噶尔传播该派
教义，赢得了南疆广大穆斯林的崇敬和尊重。
麦赫杜姆的子嗣众多(一说为13子或14子；一说为7子)。在争夺谢赫职位的斗争中，第七子伊斯哈格·吾里(为麦赫杜姆第三房夫人比比查·喀什噶里所生)于1580年来到
叶尔羌汗国，掌握了喀什噶尔的宗教地盘和委派英吉莎、
叶尔羌、
和阗等地神秘派首领的权力，被称为和卓家族伊斯哈格系或
黑山派、黑帽回等。伊斯哈格有3个儿子：库特布丁、沙赫巴兹和马哈茂德·叶海亚(后以和卓夏迪著称)。沙赫巴兹早年死于阿克苏。伊斯哈格·吾里在南疆活动了12年以后回到撒马尔罕病故。幼子和卓夏迪被指定为在叶尔羌的代理人。但夏迪当时年幼，便由伊斯哈格的忠实好友、著名大贤乌尔图什代行其责。16世纪末至17世纪前期，乌尔图什和和卓夏迪相继担任叶尔羌汗国宫廷的导师。和卓夏迪死于1642年，
留下两个儿子：阿卜杜拉和欧拜杜拉。后者有二子：长为舒艾布，次为达尼亚(亦译达涅尔)。
喀什噶尔和卓家族另一支重要支系为伊禅卡朗系或白山派。系和卓麦赫杜姆·阿扎姆的长子马哈茂德·艾敏(以伊禅卡朗著名)的后裔。马哈茂德·艾敏本人未到过
新疆，他死后其第四子马哈茂德·优素福于16世纪末来到叶尔羌汗国。他先到了哈密，在那里娶妻生子名希达叶图拉(以
阿帕克和卓著称)。1638年，叶尔羌汗国阿卜杜拉即汗位后，优素福父子趁汗位更迭之机来到喀什噶尔。1667年阿卜杜拉之子亦兀勒巴儿思即汗位后，汗国一切事务交由和卓优素福父子管理。1670年，叶尔羌、叶城等地的黑山派举行暴动，杀死亦兀勒巴儿思与和卓优素福，希达叶图拉逃亡中亚，经克什米尔到达
西藏。
1682年，伊禅卡朗系或称
白山派和卓阿帕克勾结准噶尔贵族进入南疆灭叶尔羌汗国，希达叶图拉自称阿帕克和卓(即世界之主)，在南疆建立起依附于
准噶尔汗国的以和卓家族为中心的“伊斯兰神圣国家”。他以伊斯兰教“沙里亚法”(即
伊斯兰教法)和苏菲派“托勒盖”(即道乘)为依据，借此铲除异己和监禁黑山派信徒。舒艾布被阿帕克和卓诱杀，达尼亚隐居中亚撒马尔罕等地。其后南疆出现两和卓系分治割据的局面，和卓达尼亚趁机返回叶尔羌，重新成为黑山派领袖。达尼亚有5个儿子：
阿古柏、阿尤布、优素福、尼扎姆丁(又称哈玛什和卓)和阿卜杜拉。他们各自的子嗣也众多。1713年，
准噶尔部策妄阿拉布坦将两系和卓一起拘禁伊犁，到1720年才将权力交给达尼亚及其子嗣。1755～1759年，清朝统一天山南路，伊斯哈格系和卓叛乱失败，从此该派在南疆300多年的统治结束。
1690年，黑山派领袖舒艾布(即伊斯哈格·吾里重孙)在叶尔羌和喀什噶尔举行了暴动，阿帕克和卓为缓和矛盾，把汗位让与原叶尔羌汗国的后裔穆罕默德·艾敏，而逃亡哈密。之后，阿帕克和卓在准噶尔贵族的支持下重新当政。1695年黑山派在萨迪克和卓领导下在叶尔羌暴动，杀死了阿帕克和卓。阿帕克有5个儿子：长子叶海亚和卓、次子阿卜杜·赛迈德、三子马赫迪和卓、四子哈桑和卓和幼子布喇尼敦。1697年策妄阿拉布坦继为准噶尔部浑台吉后，因故将白山派和卓家族押到伊犁监禁起来，转而支持黑山派和卓达尼亚“掌管喀什噶尔六城”。马哈茂德在伊犁禁锢时，生二子，长曰
波罗尼都，次日
霍集占，即通常所言
大小和卓。1755年清朝平定北疆准噶尔部阿睦尔撒纳的叛乱后，曾将他们二人释放，并扶持他们从黑山派和卓手中夺取南疆，但大小和卓旋又不服清廷，而于1759年反叛。最后为清军所败，大小和卓逃至巴达克山被当地首领素勒坦沙执杀。和卓家族成员大部归附清朝，被安置在北京或内地，只有
大和卓波罗尼都第四子萨木萨克被其乳母携带逃往中亚浩罕，并生3子即优素福、
张格尔和巴布顶。从19世纪20年代起，萨木萨克父子多次潜回新疆发动叛乱。其中以1826年张格尔纠集安集延、布鲁特等数百人入侵规模为最大。张格尔最后被清军擒获，解至北京处死。从1847～1857年的10年间，张格尔子侄又发动了两次规模较大的叛乱。一次是1847年由迈罗的明(优素福之子)和倭里罕和卓为首的“
七和卓之乱”；一次是1857年倭里罕再度叛乱。两次叛乱不久均被清军平定。倭里罕叛乱失败后，白山派和卓家族后裔的复辟活动转化为1865年阿古柏以和卓名义为号召的侵略事件。失败后，喀什噶尔和卓家族势力便退出了活动近3个世纪的南疆历史舞台。
在喀什噶尔和卓家族中除上述两大对立支系以外，还有麦赫杜姆·阿扎姆的次子多斯和卓系。多斯和卓系麦赫杜姆·阿扎姆的第一夫人所生。按《
钦定西域同文志》和《
钦定皇舆西域图志》的记载，其世系为：麦赫杜姆·阿扎姆——多斯和卓—一穆斯塔法——乌什和卓——苏莱曼——阿卜杜·拉赫曼——阿卜杜·纳绥尔。据《回疆通志》卷12载，清军平定回部，阿卜杜·拉赫曼、阿卜杜·纳绥尔父子降清，与白山派和卓一起羁留北京，共为“居京师回爵”。