咸宁三年（277年），
晋武帝封司马允为濮阳王，授任
越骑校尉。
太康十年（289年），晋武帝改封司马允为淮南王，封地未改，并担任都督扬江二州诸军事、镇东大将军、假节。
元康九年（299年），司马允回到朝廷。同年十二月，晋惠帝皇后
贾南风陷害愍怀太子
司马遹，致使司马遹被废黜太子之位，朝中议事者曾想立司马允为
皇太弟。
永康元年（300年），赵王
司马伦废黜贾南风，下诏任命司马允为
骠骑将军、
开府仪同三司、
侍中，都督之职依旧，兼任
中护军。司马允性格沉静刚毅，宫中负责警卫的将士们都敬重他。
司马允暗中得知司马伦有篡权叛逆之心，就声称有病不去上朝，秘密豢养死士，暗自谋划要诛杀司马伦。司马伦很畏惧他，转任他为
太尉，表面优待尊崇他，实际夺去了他的兵权。司马允称有病不接受任命。司马伦派
御史逼迫司马允，逮捕他官属以下各级人员，以谋反罪检举他。司马允非常愤恨，审视诏书，原来是
孙秀的手迹。他勃然大怒，马上逮捕御史，要杀死他，御史逃跑而侥幸免死，司马允杀死两名令史。司马允声色俱厉地对左右说司马伦想要败害国家，于是率领封国内的士兵和帐下亲兵七百人冲出，大呼道：“司马伦谋反，我要进攻他，凡是淮南王的将士都袒露左臂。”许多人前来归附他。
司马允将进入皇宫，尚书左丞
王舆关闭东掖门，司马允不能进入，便包围相府。他带领的士兵，全都是淮南身怀绝技的剑客。双方交战，多次打败司马伦的军队，司马伦的士兵战死一千多人。太子左率（太子卫队的长官之一）陈徽带领东宫士兵在宫内呼喊以作内应，司马允集结队伍在承华门前列阵，弓弩齐发，射向司马伦，箭如雨下。主书司马畦秘用身体掩蔽司马伦，箭射中他的背部而死。司马伦手下官属都隐蔽站立在树后，每棵树都中了数百箭，从清晨辰时激战至午后未时。陈徽兄长陈准当时担任
中书令派军前来解围。司马伦的儿子司马虔任
侍中，在
门下省秘密邀约勇士，以富贵相许。派遣司马督护伏胤带领四百名骑兵从宫中冲出来，手举空板，伪称有诏书帮助司马允。司马允没有觉察，开阵接纳他们，下车接受诏令，被伏胤杀死，时年二十九岁。
永宁元年（301年），司马伦被诛杀，齐王
司马冏上表为司马允申辩：“已故的淮南王司马允忠孝精诚，忧国忘我，奋发讨伐逆贼，几乎接近胜利。遭遇凶险的天运，而致遇难身死，叛党构恶诬陷，同时杀害了三个儿子，冤魂酷毒，无人不为之悲痛心酸。等到义兵兴起，淮南国众人自相率领，人数超过一万，个个心怀慷慨，悲愍国运衰绝，流泪叹息。我将以儿子
司马超继司马允之后，以慰生者及死者。”朝廷诏令改葬，赐给司马允特殊的礼遇，追赠
司徒。
晋武帝太康十年十一月甲申（廿三，289年12月23日），皇子濮阳王司马允徙封淮南，持节出镇。此后他作为持节都督，执掌江、扬二州军事逾十载，官至镇东大将军。其封国淮南、同母弟封国吴国（吴、吴兴、丹阳三郡），都在扬州；其二子迪、郁，则分别出继，嗣封汉王与秦王。秦国在关中享有八万户封，而吴国在江东封户超过十万。即便在江东有天灾，或关中有战乱的情况下，司马允一系诸侯王国，仍然能够获得相当充足的国禄收入，由此保障司马允得以聚集大量“淮南奇才剑客”组成国兵。另一方面，司马允的同母弟、吴王司马晏，则利用其王国可自由任用国吏的便利，密切联系吴国三郡尤其吴郡的旧东吴政权人士，甚至短暂到过淮南与兄长会合。这与《晋书·刘颂传》所载首任淮南相（内史）刘颂在太康末年提出过的策略高度一致，不动声色间，已形成了一种地方势力。
司马冏：“故淮南王允忠孝笃诚，忧国忘身，讨乱奋发，几于克捷。遭天凶运，奄至陨没，逆党进恶，并害三子，冤魂酷毒，莫不悲酸。”