南阳郡是设立于秦昭王三十五年（公元前272年）的郡级政区，为秦国夺取楚国之地而设，治所在宛县（今河南省南阳）。西汉时期，王莽受封南阳新都（今新野东南），汉更始皇帝于南阳登基，定都长安。

秦将白起攻楚占宛，于秦昭襄王三十五年（公元前272年）设南阳郡（今河南南阳，湖北襄阳汉江以北）。公元前221年秦朝统一中国，仍为南阳郡。当时的面积，除现今南阳市域外，还有河南省的鲁山、叶县、舞阳、舞钢、嵩县、卢氏、栾川的一部分和湖北枣阳市，襄州区，樊城区，老河口市以及随州一带。

西汉时，南阳归荆州部，辖36县，如宛城（今南阳市卧龙区、宛城区的一部分）、杜衍（今南阳市西一带）、淯阳（今南阳市卧龙区、宛城区的一部分）、西鄂（今石桥镇西一带）、雉阳（南召县一带）、安众（今卧龙区青华镇杨官寺一带）、新野（今新野县）、棘阳（今新野县高庙一带）、朝阳（今襄州区石桥镇黑龙村小石营自然村）、穰（今邓州市东南一带）、涅阳（今邓州市北、镇平南一带）、冠军（今邓州市张村乡一带）、乐城（今邓州王良乡一带）、博望（今方城县博望镇一带）、堵阳（今方城县一带）、平氏（今桐柏境内）、复阳（今桐柏吴城一带）、山都（今襄阳市樊城区太平店乔岗村一带）、郦（今内乡赵店一带）、博山（今淅川县丹江口水库区）、析（今西峡县城东一带）、丹水（今淅川荆紫关一带）、湖阳（今唐河湖阳一带）、邓（今襄阳市樊城区邓城村一带）、酂（今老河口市仙人渡镇柴店 岗村安家咀自然村一带）、舂陵（今枣阳市吴店镇舂陵村一带）、筑阳（今谷城县境内）、阴（今老河口市西北或谷城县北）、蔡阳（今枣阳市琚湾镇古城村一带）、襄乡（今枣阳北城街道办事处东园村一带）等。

东汉时，南阳郡仍属荆州部。南阳郡郡治宛，领县37，人口240万，为天下第一大郡。南阳郡辖县和西汉大体相同，但去掉了杜衍、乐城等县，合并于邻县。新置南乡、成都、襄乡三县，改博山为顺阳，改舂陵（今湖北枣阳市吴店镇一带）为章陵，将今陕西的山阳县划归南阳郡。

东汉南阳郡辖宛、冠军、叶、新野、章陵、西鄂、雉、鲁阳、犨、堵阳、博望、舞阴、比阳、复阳、平氏、棘阳、湖阳、随、淯阳、涅阳、阴、酂、邓、郦、山都、穰、朝阳、蔡阳、安众、筑阳、武当、顺阳、襄乡、南乡、丹水、析等37县。

三国时，南阳为魏国所有，隶属荆州。

建安十三年（208年）曹操设立南乡郡，南阳郡西部的南乡县、析县等8县被划给南乡郡。

晋朝，南阳郡为南阳国，辖宛、 西鄂、 雉、 鲁阳、犨 、淯阳、博望、 堵阳、 叶 、舞阴、 比阳、涅阳 、冠军 、郦。

北魏，南阳郡属广州，辖南阳、峡城，户七千四百八十九 口二万六千七百二十八。

隋开皇三年（583年），废南阳郡为邓州。大业三年（607年）复置南阳郡，领县八。范围大大缩小。

唐初为邓州，玄宗天宝元年（742年）改邓州为南阳郡。肃宗乾元元年（758年）又改郡称州，此后不再设置。

自隋开皇三年至唐肃宗乾元元年（758）的175年间，皆以穰城为治所，曾有三次置“以邓州为中心的南阳郡”。