解忧公主的先祖是楚元王
刘交，就是汉高祖
刘邦的四弟。其祖父
刘戊，
汉景帝前元三年（前154年），参加
吴楚七国之乱，企图谋反未成后自杀，当时刘解忧尚未出生，因此她是以罪臣后代的身份出生的。
西汉武帝建元四年（前139年），
张骞出使西域的
大月氏，打算与大月氏人结盟夹击匈奴，可是无功而回。随后汉武帝展开反击匈奴的战争，在武帝元光二年（前133年）发起
马邑之战。在占领河套后，又发动
河西之战，汉军节节胜利，至武帝元狩四年（前119年）终于出现“金城（兰州）、河西西并南山至
盐泽（今罗布泊）空无匈奴”的局面。同年，张骞认为联合乌孙国，能切断匈奴右臂，向汉武帝建议拉拢乌孙国。三年后，张骞奉汉武帝之命再次出使西域，向乌孙建议返回敦煌、祁连间故地，以便与汉朝共同对抗匈奴。
当时乌孙面临内乱。乌孙太子早逝，乌孙昆弥（君主头衔，又作昆莫）
猎骄靡欲以太子之子
岑陬（官号）
军须靡为嗣，引起太子弟弟
大禄不满。大禄握有兵权，计划起兵杀害军须靡。猎骄靡为保护军须靡，便给他万余骑兵到别处自立，自己另掌万余骑兵自保，未能直接控制全国所有兵力。他接见张骞，可是没有答应张骞的与汉结盟的要求。猎骄靡认为“年老国分，不能专制”，而且大臣不了解汉的国势，又畏惧匈奴，乌孙不可能迁回故地。
猎骄靡派数十名使节随张骞入汉，使节见识到西汉国势强盛，促使乌孙国考虑与汉结盟。
匈奴单于获知乌孙与汉朝建立了联系，企图攻打乌孙国。猎骄靡了解西汉当时正积极与西域各国建交，便请与汉朝联姻，寻求支援。于是汉武帝以宗室
刘建之女
细君公主下嫁乌孙，但她下嫁数年后即病逝。汉武帝又把楚王刘戊的孙女解忧公主嫁给军须靡，时间为太初四年（前101年，一说元封六年即前105年）。解忧公主就是在这种情况下代替细君公主，为巩固双方关系而远嫁乌孙。军须靡死，弟
翁归靡继位，仍娶解忧公主。解忧公主远比细君公主活得长久，汉对于乌孙的影响力日益增加。
西汉昭帝末年，乌孙受到匈奴和
车师的联军攻击，解忧公主上书求西汉朝廷出兵救乌孙。适逢昭帝驾崩，汉廷没有派遣援兵。宣帝即位后，经解忧公主及昆弥翁归靡分别遣使，汉廷发兵十五万骑，由五位将军率领分道并出，并遣校尉
常惠持节助乌孙作战。至本始三年（前71年），匈奴大败。自此以后，匈奴由盛转衰，逐渐退出西域，乌孙成为西域最强大的国家，翁归靡决定摆脱匈奴。宣帝元康二年（前64年），翁归靡上书称“愿以汉外孙
元贵靡（解忧公主之子）为嗣，得令复尚汉公主，结婚重亲，叛绝匈奴”，宣帝应允，遂以解忧公主的侄女
刘相夫出嫁，但未果。
当时，匈奴日逐王与
握衍朐鞮单于不和而降汉，而且亲匈奴的车师军队被西汉军队打败，匈奴无法继续控制西域。西汉取代匈奴在西域的位置，宣帝在神爵二年（前60年）设
西域都护府，长官都护负责管理西域事务，乌孙的一举一动受到西域都护府的监视。
神爵二年（前60年），
翁归靡死，乌孙人背信，没有履行立解忧公主之子元贵靡为嗣的约定，而改立了拥有匈奴血统的
泥靡（军须靡之子，《汉书》中称狂王），西汉朝廷不满，与乌孙的联盟由此中止，但公主仍依
收继婚习俗改嫁狂王，并生下一个叫
鸱靡的儿子。因为西汉不需要联合乌孙共同对抗匈奴，所以解忧公主的任务是为汉控制乌孙。狂王之立既不合西汉朝廷的意思，又与解忧公主感情不和，正好此时汉使者魏和意及任昌为送还乌孙侍子而来到乌孙，解忧公主便对他们说狂王不得人心，容易诛杀，魏、任企图在酒宴上刺杀狂王，但剑没砍中狂王，狂王骑马逃走后，派儿子细沈瘦围困
赤谷城里的魏和意、任昌及解忧公主。数月后，西域都护
郑吉发动诸国兵救解忧公主，狂王的士兵才撤走。事后，汉廷派中郎将
张遵持医药治狂王，赐金二十斤及
采缯，并逮捕魏和意、任昌，将他们押到长安斩首。又派车骑将军长史张翁调查解忧公主与使者谋杀狂王的事态，公主不服，叩头谢罪，张翁抓着公主的头发一阵痛骂，而副使季都则继续医治狂王，狂王派十余骑兵送还。汉廷虽表面安抚狂王，但对解忧公主刺杀狂王的举动实际上持赞成态度，因此张翁回来后就因解忧公主上书告状而被处死，季都则因为明知狂王当诛、有机会却不杀他而被处以
腐刑。
宣帝甘露元年（前53年），
乌就屠（
翁归靡与一匈奴女子之子）起兵杀死狂王。宣帝派遣破羌将军
辛武贤讨伐乌孙。西域都护郑吉遣乌孙右大将之妻
冯嫽（解忧公主的侍者）劝降乌就屠。最后宣帝册封元贵靡为大昆弥，乌就屠为小昆弥，并赐印绶。乌孙国最终归降，成为西汉的属国。随后，汉朝为大小昆弥划分地界与及人民，大昆弥六万余户，小昆弥四万余户，可是乌孙人心偏向小昆弥。
甘露三年（前51年，或甘露二年），元贵靡、鸱靡皆病死，解忧公主上书汉宣帝，表示“年老土思，愿得为骸骨，葬汉地”，当时她已是古稀之年。宣帝深表同情，派人将她迎回长安，同来的还有孙子和孙女三人。根据
敦煌悬泉置遗址出土的相关汉代简牍，解忧公主由
常惠护送，甘露三年（前51年）十月由
阳关入塞，从行人员中没有冯嫽。
她是对汉朝贡献最大的和亲公主，也是中国历史上贡献最大的和亲公主之一。她为了大汉的开拓，不计个人的利益与得失，毅然接受使命，远嫁乌孙，稳固了大汉边界的安全，促进大汉统一西域，为大汉和乌孙的发展做出了重要的贡献。与
乌孙公主相比，她的历史贡献不逊于乌孙公主，甚至大于乌孙公主。