刘世让初任征仕郎。
大业十三年（617年），唐高祖
李渊起兵反隋，攻克
隋朝都城
长安（今陕西
西安）后，刘世让以湋川（今陕西
扶风）归附李渊，李渊任命他为
通议大夫。当时唐弼的余党侵犯
扶风郡（治今陕西
凤翔），刘世让自己请求前往平定唐弼，李渊同意。不久，得到兵众数千人，因而授任安定道行军总管，率领两万军队抵抗
薛举。战败之后，刘世让与其弟刘宝一同被薛举的军队俘获。薛举把他带到城下，让他欺骗城中的人说：“大军从五路已进逼长安，应该打开城门早早投降。”刘世让假装答应，却趁机告诉城中人说：“敌兵的数目多少都在此。应该好好地坚守，以求得保全。”薛举敬重他坚守节操，最终并没有杀害他。当时唐高祖次子秦王
李世民率军屯驻高蹠城（今陕西
长武西北），刘世让暗中设法放其弟刘宝逃回，报告敌军内部的情况。唐高祖非常高兴，赐给他家一千匹帛。等到平定薛举后，刘世让得以返回，唐高祖任命他为彭州刺史。
不久，刘世让担任陕东道行军总管，跟随永安王
李孝基在夏县（今山西夏县）讨伐反叛的
吕崇茂，各路军队大败，刘世让与
唐俭都被敌军俘获。他在狱中得知
独孤怀恩阴谋反叛的消息后，便设法逃回告诉唐高祖。当时唐高祖正渡黄河，准备前往独孤怀恩的军营，得此消息，大惊说：“刘世让的到来，难道不是天命吗？”于是慰劳他说：“你以前失陷在薛举军中，派遣你弟弟暗中逃回报告敌情，现在又冒着生命危险把险情告诉我，这些都是为国家忧虑而忘自身安慰啊。”不久，唐高祖封刘世让为弘农郡公，赏赐庄园一座，田地一百亩，钱一百万。
后来，刘世让因母亲逝世离职，后复职担任检校并州总管。窦建德援救王世充时，刘世让率领一万骑兵从黄沙岭出发，袭击洛州。恰逢
突厥侵犯唐朝边境，唐高祖诏令刘世让率军屯驻
雁门。刘世让于是率领八百骑兵快速赶赴雁门，此时突厥
处罗可汗大军已到雁门，刘世让便退保武州。处罗可汗与
高开道、
苑君璋联合攻打刘世让，形势十分危急。当时鸿胪卿郑元璹先前出使突厥，便扣留在突厥，处罗可汗命郑元璹前来劝说刘世让投降，刘世让厉声斥责他说：“大丈夫怎能替夷狄作说客呢！”持续坚守一个多月，敌军才退却。等到郑元璹回朝后，详述刘世让坚贞勇敢的表现，唐高祖特加褒奖，赐给良马、金带。
襄邑王
李神符镇守并州时，刘世让多有冒犯，因而被削去名籍迁移到康州（今广东
德庆）。没过多久，唐高祖征召刘世让回朝，任命他为广州（治广州）总管。刘世让将要赴任时，唐高祖向他询问安定边疆的策略，刘世让回答说：“突厥数次南下侵犯，就是依仗马邑之地。按照我的设想，如果在崞县城（今山西原平县）委派一位智勇双全的将领，多贮备些金银布帛，凡是来投降的都丰厚地赏赐他，经常派出奇兵抄掠敌方城下，割踩他们的庄稼，破坏他们的生产。不出几年，他们将缺少粮食，马邑便不难攻破。”唐高祖说：“除了你没人可以来当此重任。”随即命刘世让乘马疾行前往马邑，筹划此事。刘世让到马邑后，叛将
高满政以地来降，突厥人畏惧刘世让的威名，于是使用
反间计，说刘世让与处罗可汗共同谋划，将要发动叛乱。唐高祖没有审察此事，便处死刘世让，并抄没他的家产。
贞观初年（627年），突厥中前来投降的人说刘世让当初并无叛逆的阴谋。唐太宗于是赦免他的妻子和儿女。