1925年10月中旬，根据中共中央的指示，中共豫陕区委成立，机关设在郑州，1926年初，迁往开封。委员有王若飞、黄平万、李求实、李震瀛、彭泽湘、萧人鹄等，书记王若飞。区委领导河南、陕西的关中地区（年底陕北也归其领导）、江苏省的徐州、安徽省的宿县，下辖3个地委，7个特别支部，党员约有200多人。10月24日，共青团豫陕区委建立，委员有
李求实、
张霁帆、
佘立亚、代贤、马文彦，书记李求实。不久，又建立了豫陕区军事委员会，王若飞兼主任，另配有—名具体工作人员。中共豫陕区委建立后，进一步加强对革命斗争的领导，首先对所属的各级组织进行内部的思想训练，清除
国民党右派戴季陶主义的影响。开办训练班，学习《共产主义ABC》和《
中国青年》《
向导》的有关文章，王若飞、李求实亲自到开封地委的训练班讲课，还拟报告提纲，指定专人演讲。提高了党、团员的思想认识，巩固扩大了
革命阵线，壮大了革命力量。
中共豫陕区委积极领导人民群众开展反对
帝国主义和
奉系军阀的斗争。10月26日，
段祺瑞政府不顾全国人民的反对，在
北京召开与帝国主义商谈关税的会议。在区委领导下，11月6日，
河南省总工会等11个单位联合致电关税会议筹备委员会，要求会议揭露帝国主义侵略中国的罪行，废除
不平等条约，实行
关税自主。同时，积极领导群众支援
反奉战争。10月，反奉战争爆发，中共豫陕区委与共青团豫陕区委立即联合发表了《关于战争的宣言》，当
国民军对奉系军阀宣战后，河南省总工会、
河南省学生联合会也发表了关于战争的宣言，共青团豫陕区委还印发了关于战争的宣传稿，动员人民群众支持反奉战争。中共豫陕区委团结国民党左派，以国民党河南省党部的名义，联络各界代表组织反奉战争宣传队、战地慰劳团，鼓舞国民二军将士的战斗士气。区委还组织铁路抢修大队，跟随国民二军先头部队北上，抢修被
奉军破坏了的
铁路、
桥梁。当反奉战争发展到重要时刻，李大钊和中共北京区委领导北京十几万革命群众，于11月28日、29日，发动了推翻段棋瑞政府的“
首都革命”，夺取政权的伟大尝试。中共豫陕区委立即发电，要国民军将领支持解散段祺瑞政府的行动，并组织
集会，声援北京人民的革命行动，要求对外收回
主权，取消不平等条约，对内谋国家的统一，建立真正代表人民利益的
政府。
在革命斗争中，区委领导的各级党组织逐步得到健全，党的工运、农运、学运、军运、国民运动委员会相继建立，从事组织领导群众开展斗争的中共干部有100余人。到1926年1月，中共豫陕区委已建立起
郑州、
开封、
信阳、
卫辉、
杞县、
焦作、
西安7个地委，
彰德、
洛阳、
徐州等10个特别支部，党员已达700多人。但是，由于日本帝国主义的武装干涉，
吴佩孚、
张作霖联合进攻国民军，反奉战争失败。1926年3月，吴佩孚又占据了河南。中共豫陕区委及其领导的各级组织遭到了严重破坏，许多
共产党员受到迫害。在极端困难条件下，中共中央于4月份又组建了第二届豫陕区委，
汪泽楷任书记。为了迎接
北伐战争，区委又开始了恢复和发展全省革命运动的斗争。