FTY720是近几年新开发的一种免疫抑制剂，该药选择性减少外周循环淋巴细胞数，显著延长实验动物移植器官的生存，同时并不损害对病毒的免疫应答及免疫记忆功能，毒副作用低，并且与CsA、FK506、RAD等临床一线免疫抑制药物显示出良好的协同作用，在肾移植病人的一期临床试用效果良好，临床应用前景广阔。

经过多年的发展，器官移植已成为治疗各种终末期脏器功能衰竭的有效手段，尤其是CsA等免疫抑制剂的临床应用，在很大程度上解决了移植术后排斥反应的问题，更使器官移植进入一个前所未有的新时期。但是传统的免疫抑制剂存在毒副作用大、特异性不强等问题，严重影响移植物的长期存活，因此开发特异性强、毒副作用低的新型免疫抑制剂已成为当务之急。

FTY720是近几年新开发的一种免疫抑制剂，它是由中药冬虫夏草提取物中具有免疫抑制作用的成分ISP-I改造而成的。

化学结构为2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)]-1,3-propanediol hydrochloride，相对分子质量为343.94 。

与环孢素A和FK506等临床上广泛应用的免疫抑制剂不同，FTY720作用机制独特，免疫抑制效果更为强大，毒副作用小。虽然研制成功距今仅数年时间，但各种动物实验已显示其良好的临床应用前景。该药在国外已进入I期临床试用阶段。

FTY720的作用特点、机制及其在器官移植中的应用进行综述。

显著延长移植物存活

在各种动物，包括大鼠皮肤移植、心脏移植、肝移植、小肠移植、肢体移植、胰腺移植、肾移植，犬肝、犬肾移植，猴肾移植，FTY720均显示其具有明显的抑制免疫、延长移植物存活的作用。此外，FTY720还可以延长异种移植物的生存时间[1]。在一定范围内，其延长移植物存活的时间与其剂量呈正相关。与其他免疫抑制剂相比，FTY720作用更强，当达到相同的延长移植物存活时间时，FTY720剂量仅为CsA的1/30-1/100。此外，FTY720不仅能预防排斥反应的发生，也可逆转已经发生的排斥反应[2]。对同种异体大鼠肝移植后3天，在急性排斥反应发生后，以5mg/kg量给予FTY720两天可以逆转排斥反应，大鼠存活时间明显延长，用TUNEL法和流式细胞仪检测到移植肝内浸润淋巴细胞的凋亡[2]。 还有动物实验证明，短时应用FTY720配合同种异基因嵌合蛋白注射可诱导大鼠免疫耐受而使部分大鼠心脏移植物得以长期存活[3]，但关于FTY720诱导免疫耐受的研究还不多。此外还发现，FTY能预防大鼠肝脏[4]、肾脏[5]的缺血再灌注损伤，这可能有助于减少器官移植后的慢性排斥反应的发生。

对于不同的器官移植，FTY720的有效剂量不同。对于大鼠，0.1mg/kg/d的剂量可以有效抑制皮肤和心脏移植的排斥反应，1.0mg/kg/d明显延长肝脏移植物的存活，肾脏的最小有效剂量是0.05mg/kg/d[6]，而小肠似乎对FTY720不太敏感，因为8mg/kg/d剂量对其仅有中度延长移植物存活的作用。

强大的免疫抑制作用

口服FTY720在实验动物器官移植中具有免疫抑制活性，并能迅速、持久地减少血中T淋巴细胞数。研究表明，FTY720主要通过以下方面减少外周血中的淋巴细胞。

2.1 诱导淋巴细胞凋亡

Suzuki等在体外将大鼠脾细胞与FTY720共同培养，琼脂糖凝胶电泳发现染色体DNA梯形条带形成，在电镜下亦观察到染色体浓集、凋亡小体形成等明显的凋亡征象[7]。不少学者认为，FTY720导致外周血淋巴细胞减少主要是其诱导凋亡的结果。FTY720诱导淋巴细胞凋亡的机制尚未完全清楚，但已知这种凋亡不依赖于Fas-FasL途径，因为Fas基因缺失的MRL lpr/lpr小鼠也可被FTY720诱导凋亡，与Fas基因表达正常的MRL野生型小鼠无明显差异 [8]。有人证明，通过影响bcl-2/bax比值，可能是FTY诱导凋亡的机制之一，因为在体外用FTY处理人类淋巴细胞后，细胞内Bcl-2蛋白表达下降，而Bax蛋白上调[8]。此外，FTY也可通过激活磷脂酶C，引起细胞内Ca++的释放，继而诱发凋亡。FTY720还可直接影响线粒体，通过降低线粒体膜跨膜电位触发通透性转变，诱导进一步的凋亡事件，并且，这种凋亡可被泛Caspase抑制剂Z-VAD-FMK所抑制，表明Caspase活性亦为FTY720诱导凋亡所必需[9]。

2.2 加速外周循环的成熟淋巴细胞归巢

虽然FTY720在体外确实可以诱导淋巴细胞凋亡，然而，单纯用诱导凋亡还难以解释FTY720在体内抑制免疫的机制。因为在体外实验，FTY720诱导凋亡需要达到4×10-6M以上的浓度，而在体内则难以达到如此高的浓度，实际上，给犬按5mg/kg/d用FTY720,血药浓度仅能达到0.58×10-6M左右。而在远低于诱导凋亡所需浓度时，FTY720即可发挥明显的免疫抑制作用。为此，不少学者转向研究FTY720的其它作用机制。有学者观察到，大鼠在口服小剂量 FTY720（0.1mg/kg）后，在外周血淋巴细胞明显减少的同时，外周淋巴结及派尔结（Peyer Patch）的淋巴细胞显著增加[10]，因此推测FTY720可通过促进循环淋巴细胞向周围淋巴器官转移（淋巴归巢）导致外周血淋巴细胞减少[10,11,12]。对细胞黏附分子如选择素、整合素、趋化因子的调节可能是这种转移发生的机制，因为应用针对经典的黏附分子L-selectin、CD11a、CD49d的联合抗体可以有效地抑制FTY720处理导致的大鼠加速外周淋巴细胞向淋巴结转移的作用[10]。具体的机制尚未彻底弄清。有人发现FTY720增强 T细胞归巢趋化因子SLC（secondary lymphoid chemokine）和ELC(EBI1 ligand chemokine)引起的T细胞迁移[12] ，SLC和ELC都是趋化因子受体CCR7的配体，后者是一种表达在天然和活化T细胞上的G蛋白偶联受体（GPCR）。而在SLC/ELC缺失的plt/plt突变小鼠，FTY720不能减少血中T细胞，这些提示，FTY720在体内可通过影响趋化因子介导的淋巴细胞归巢减少外周血淋巴细胞数。这也可以解释为什么FTY720仅选择性作用于外周血中的淋巴细胞。

2.3 抑制T细胞从胸腺向外周血循环的转移

有学者研究发现，长期每日按1 mg / kg剂量口服FTY720导致胸腺内成熟髓内T细胞(CD4(+)CD8(-) 和 CD4(-)CD8(+))比例增加3－4倍，双阳性细胞轻微减少。表型分析(TCRalpha beta, H-2K(d), CD44, CD69 and CD24)表明，这些增加的亚系代表可能向外周转移的胸腺细胞。对胸腺内的细胞标记FITC，与对照组小鼠相比，只有1/4标记细胞能在FTY720处理小鼠的淋巴结和脾检测到[13]。这些结果提示，FTY720的免疫抑制作用至少部分是由于抑制T细胞从胸腺向外周的转移所致。 3 独特的作用机制以及和其它免疫抑制剂的协同作用 　 虽然FTY720可以使天然和活化的CD4和CD8 T细胞及B细胞从血液进入外周淋巴结和派尔结，但与淋巴细胞清除药物不同的是，它不会永远消灭这些细胞。给正常大鼠单次口服FTY720 0.1mg/kg-10mg/kg，在用药3小时内外周淋巴细胞数明显下降，在1到2周后完全恢复正常[7]。

FTY720高选择性作用于外周淋巴细胞，既不减少外周单核细胞、粒细胞及红细胞的数目，也不损伤淋巴细胞对机体病毒感染后的活化、增殖和免疫记忆功能，不抑制混合淋巴细胞反应的细胞增殖，也不抑制TCR和LFA-1、VLA－4、CD28的协同刺激纯化T细胞引起的增殖，这与传统的免疫抑制剂形成鲜明的对比。在小鼠，治疗剂量的FTY720并不抑制抗体对LCMV（淋巴细胞绒毛状脑膜炎病毒）及VSV（泡状口角炎病毒）的反应，反而增加了淋巴结中病毒特异性CTL的数量，允许正常的病毒清除功能[11]。FTY也可以减少效应性T细胞从淋巴结向外周血的再循环[11]，这可以减少T细胞对移植器官的浸润。

传统的免疫抑制剂，如CsA，FK506等都是通过抑制T辅助细胞产生IL-2，从而抑制淋巴细胞的活化起作用。而FTY720并不影响IL-2的产生，也不影响外周成熟淋巴细胞的活化。还有研究证明，FTY720不损伤T细胞产生IL-4和IFN-γ以及B细胞分泌IgG的功能。总之，体内体外实验均证明，FTY720对抗原处理与抗原呈递、淋巴细胞的增殖及效应功能无直接影响。并且，FTY严格通过肝内细胞色素代谢，后者不参与CsA、雷帕霉素、FK506等的代谢，这说明FTY720与这些药物之间没有相互作用，这些都决定了两者之间可能存在协同作用，并且由于传统免疫抑制剂用量的减少而降低其毒副作用。动物实验证明确是如此。FTY720与亚临床剂量(3mg/kg/d)的CsA联用较FTY720或CsA单一用药能显著延长同种异基因小鼠移植心脏的存活时间，降低外周淋巴细胞数，这种作用和FTY720的剂量而非CsA的剂量相关，并且移植动物对此剂量的CsA耐受良好，未出现粒细胞减少等不良反应[14]。FTY720与FK506也存在协同作用。给肝移植大鼠单独应用0.3mg/kg 的FK506或0.03mg/kg的FTY720不影响IL-2、IL-6、IL-10、IFN-γ、颗粒酶B mRNA的表达，两者联用虽对IL-6、IL-10表达无影响，但可明显抑制IL-2、IFN-γ、颗粒酶B的表达[15]。这提示两药联合作用的靶目标是CTL、Th1而非Th2细胞。Th1/Th2比例在免疫应答的调节中起重要作用，Th1细胞可抑制Th2细胞的活性，加速免疫排斥反应；而Th2细胞则可抑制Th1细胞作用，诱导免疫耐受。FTY720与雷帕霉素的协同作用也在动物实验中得到证明[16]。

至今尚未发现FTY720的神经毒性、致突变性、基因断裂及导致精力衰退的作用。在猕猴中以极量（高达10mg/kg/d）连续应用52周，没有观察到或用组织学方法证明其有感染的迹象。应用FTY720单次剂量在稳定的肾移植病人中的安全性及耐受力的临床试验已完成，病人对于该药治疗耐受良好，还未发现存在严重的副作用和耐受能力的问题[17,18]。FTY720可以导致可逆的和剂量依赖性的外周血淋巴细胞减少[18]，这与以前的实验结果相符合。多次剂量的研究正在进行之中[19]。

虽然对于FTY720的研究结果令人振奋，但是该药作用机制的彻底阐明仍需时日。对于FTY720如何特异性诱导淋巴细胞凋亡，如何加速外周淋巴归巢，以及两者之间有何内在联系等问题，仍需进一步深入探索 。