ARB是最常用的高血压一线治疗药物之一。ARB通过选择性阻断血管紧张素Ⅱ受体（AT1型）,阻断了血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)收缩血管、升高血压、促进醛固酮分泌、水钠潴留、交感神经兴奋等作用，产生与血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)相似的药理学作用。另一方面，由于AngⅡ合成反馈性增加，血液与组织中AngⅡ水平升高，作用于AT2，产生扩血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等作用。

血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂

中国血管紧张素受体阻滞剂防治卒中专家共识建议

● 高血压是卒中可干预的最重要危险因素;

● ARB能有效控制血压,降低伴有糖尿病、心房颤动、左室肥厚、颈动脉内膜硬化等高血压患者卒中风险,推荐ARB作为高血压患者预防卒中的一线用药;

● 鉴于ARB有较好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中发生和再发;

● LIFE、SCOPE、JIKEI HEART等研究证实,ARB能够有效预防高血压患者卒中的首次发作,适用于卒中一级预防;

● MOSES、ACCESS等研究证实ARB可减少卒中再发;

● 大量实验室数据显示:ARB具有一定的神经保护作用。

心脑对话

ARB降压同时提供脑保护

北京大学人民医院 孙宁玲

高血压是卒中最重要危险因素,控制血压对预防卒中发生和再发十分重要,收缩压下降5~6 mmHg和(或)舒张压下降2~3 mmHg,缺血性或出血性卒中相对危险下降40%。近年来,新一代降压药物血管紧张素受体阻滞剂(ARB)在卒中防治中积累了越来越多的证据。

Fogari R等证实,与氯沙坦和替米沙坦相比,缬沙坦(代文)具有更迅速、显著和平稳的降压疗效(P<0.05)。Malacco等发现,缬沙坦(80 mg/d)和厄贝沙坦(150 mg/d)降压疗效相当,单倍剂量缬沙坦(80 mg/d)和双倍剂量依那普利(20 mg/d)疗效也相当。我国的Ⅲ期临床研究显示,对于单用缬沙坦血压控制不好的轻中度原发性高血压患者,采用缬沙坦联合氢氯噻嗪(复代文)比单用缬沙坦疗效更好(P<0.001)。

ARB不仅可以有效降压,同时还具有降压外益处。

延缓颈动脉内膜中层厚度:颈动脉硬化进展与卒中直接相关。LIEF研究亚组分析证实,氯沙坦能使颈动脉内膜中层厚度的进展延缓7.9%。

改善胰岛素抵抗:ARB在改善糖代谢紊乱方面有特殊优势。Top C 等发现,缬沙坦可显著改善患者胰岛素敏感性。VALUE研究显示,缬沙坦显著降低新发糖尿病发生率达23%(P < 0.0001)。

减轻心脏重构:左室肥厚(LVH)是卒中的独立预测因子。LIFE研究表明,氯沙坦为主的降压治疗逆转心电图LVH疗效更佳。

减少房颤发生及复发:房颤患者发生卒中的危险是无房颤患者的4倍,新发房颤患者卒中的危险更高。VALUE 研究显示,缬沙坦较氨氯地平显著降低新发房颤和复发房颤危险。Val-HeFT 研究亚组分析显示,缬沙坦使基线时无房颤患者的新发房颤显著降低37%。

高血压、LVH、房颤、糖尿病等为卒中的可控危险因素。JNC-7、ESC/ESH和我国高血压防治指南均明确指出,ARB为一线降压药物。以下3项研究为ARB一级预防卒中提供了循证证据。

LIFE 研究显示,与对照组(阿替洛尔)相比,氯沙坦可显著降低原发性高血压合并LVH患者主要终点事件(心血管死亡、卒中、心梗)危险13%(P=0.012),其中卒中危险降低25%。

SCORE研究显示,与对照药噻嗪类利尿剂相比,坎地沙坦治疗的老年高血压患者非致死性卒中和所有卒中事件相对危险降低28%(P=0.04)和 23% (P=0.056)。

JIKEI HEART研究是亚洲最大规模的心血管临床研究之一,证实缬沙坦使高血压、冠心病和心衰患者新发卒中相对危险降低40%(P=0.028)(图1)。

总之,循证证据证实,ARB作为高血压一线用药,在有效降低并控制血压、逆转LVH、防治糖尿病以及预防房颤方面作用肯定,在预防卒中的发生及再发方面有重要意义。

图1 JIKEI HEART研究中缬沙坦显著降低新发卒中相对危险

2007年Fournier荟萃分析显示,升高AngⅡ的药物具有降压外降低卒中风险的作用,而降低AngⅡ的药物可削弱降压对卒中的保护作用。2007年William等发表的综述也指出,升高AngⅡ的药物对卒中保护作用优于降低AngⅡ的药物.

解剖大鼠脑组织发现,脑内存在完整的肾素-血管紧张素系统,AT1和AT2的分布依不同部位及核团而不同, 脑中有大量AT2分布。在卒中、坐骨神经或视神经损伤、阿尔茨海默病、Huntington病等患者中,AT2表达上调,增加血管紧张素对渗透压、血压短期及长期调节作用。

动物实验表明,在大脑中动脉(MCA)阻塞大鼠模型中,缬沙坦可减少卒中的发生,显著减少脑缺血面积(P<0.05)(图2),增加脑血流量。在MCA阻塞24小时后,缬沙坦组大鼠的神经运动评分显著改善(P<0.05)。还有研究证实,缬沙坦对野生大鼠脑缺血的保护作用优于对AT2基因敲除大鼠的保护作用,提示AT2基因对ARB类药物改善脑缺血起重要作用。Groth W等研究发现,在损伤前给予大鼠坎地沙坦干预,在不影响血压的前提下,给药组梗死面积较小、神经功能损伤较轻(P<0.01)。

2003年Lancet上发表的一项研究显示,与对照组相比,ARB能显著减少高血压患者卒中相对危险,HR为0.79(95%CI为0.69~0.90)。

ACCESS研究——评估坎地沙坦对卒中早期疗效的Ⅱ期临床研究显示,与安慰剂相比,坎地沙坦能显著减少患者血管事件发生率(P=0.026),其中致死性和非致死性脑血管事件两组分别为13例和19例。

MOSES研究——依普沙坦和尼群地平对卒中二级预防影响的前瞻性对照研究显示,对于2年内发生过脑血管事件的高危高血压患者,在降压作用相似的情况下,依普沙坦降低主要终点(全因死亡、所有卒中事件和所有心血管事件)方面较尼群地平作用更显著,其中卒中事件发生率降低24%。

总之,ARB对AT2受体的刺激可能带来扩张血管、抗细胞增殖、调节细胞凋亡等有益作用,并且患者对ARB有较好的耐受性和依从性,长期应用有利于减少卒中发生和再发。