嘉庆六年（1801），顾皋会试夺魁，为清朝开国以来第66名状元。授翰林院修撰，掌修国史。后奉诏提督贵州学政，整饬学政，革除积弊，对此，士林皆称赞。三年任满，破格提升国子监副长官司业。
嘉庆二十一年（1816）为陕西乡试主考。奉旨入值懋勤殿。懋勤殿在乾清宫西南，皇帝常在此读书、批阅奏本、鉴赏书画。顾皋奉命参与编辑《秘殿珠林》、《石渠宝笈》。在此后几年间，历任翰林院侍读、左右庶子、侍讲学士、侍读学士。
嘉庆二十四年（1819），入值上书房。上书房在乾清宫左，为皇子读书处，教师由皇上指派，称“授读师傅”，均由品学高的大臣担任。翌年，嘉庆帝御笔擢升顾皋为东宫詹事府长官詹事。
道光元年（1821），顾皋迁升
内阁学士，兼
礼部侍郎。不久，擢升
工部侍郎，旋即调任
户部侍郎，兼管国子监事务。其间在道光五年曾任顺天乡试主考，升
侍读学士。
顾皋为人端谨持重，洁身自好。任户部职时，秉公守法，恪尽职守。视学贵州，大开文风。顾皋诗文格调高雅。工书画，长于写生，赋色古雅，近宋人，尤妙
丛兰修竹。所绘兰竹流传颇广。著有《墨竹诗斋古文》、《井华词》等九种。