韩方信于至正十五年（1355年）科举登第，同时“有将略”，至正十八年（1358年）官至大将军，出任朔方道副万户，不久调东北面兵马使。后入朝为枢密院直学士，至正二十一年（1361年）再任东北面都兵马使。同年冬，红巾军东征高丽，攻破开京，他于翌年随
安祐等人一同收复京城，因功勋卓著而录功一等，升任政堂文学。至正二十三年（1363年），元朝立德兴君为高丽王，并调发辽阳省的军队支持他。韩方信以佥议评理的身份出为东北面都指挥使，与金贵屯兵于和州（今朝鲜咸镜南道
金野郡），防备东北。适逢女真人侵犯东北边境，韩方信派遣忽面兵马使全以道、李熙、李用藏等人，将其击退。至正二十四年（1364年）正月，
崔濡所率元军正式入侵西北面，东北面的精锐部队一千骑由
李成桂率去支援西北面。李成桂的表兄弟金三善、金三介趁虚率女真人侵犯东北面之忽面（今朝鲜咸镜南道
北青郡）、三撒（今朝鲜咸镜南道
洪原郡），长驱直入咸州（今朝鲜咸镜南道
咸兴市），全以道等兵败逃回，韩方信与金贵进军和州，也被击溃，退守铁关，和州以北大片土地全部失守。李成桂在击败崔濡后赶回东北面，与金贵等人三面进攻，大败金三善、金三介，将和州、咸州等地全部收复，金三善、金三介逃往女真地区，再也没有回来。恭愍王赐给韩方信彩帛，以表彰他的功劳。二月十三日，韩方信凯旋，恭愍王又在内殿赐宴。至正二十五年（1365年）三月，拜秘书监丞，封西原君。
辛旽当权时，韩方信被压抑，直到辛旽倒台后，他才于洪武四年（1371年）七月升任赞成事（三宰）。其子韩安入子弟卫，洪武七年（1374年）卷入恭愍王遇弑一案，尽管韩安始终不服，但仍被处死，韩方信作为其父也遭连坐，先是被发配边远地区，后于洪武九年（1376年）十二月被朝廷派体覆李英处死。