钱士升为人热情好客，未登第时与
顾宪成、
高攀龙等人倡导理学，精通
周敦颐、
朱熹之学说。1616年（万历四十四年）殿试第一（即
状元），授
翰林院修撰。其时
阉党窃国，罗织善类，至天启年间更加猖獗，天启初，以养母乞归。遂以终养乞归，杜门十载。后进
詹事府左中允，未赴任。
魏大中、
赵南星被难，蒙冤入狱，钱士升竭力营救。
江西万璟受
魏忠贤陷害惨死，钱士升破产以恤其家，为
东林党人所推崇。
崇祯元年（1628年）起用为
少詹事，主管南京翰林院，总裁《实录》。次年，值业师
钱龙锡被捕，即告病归里。
崇祯四年为南京
礼部右侍郎，代理尚书职务。任内奉旨祭告皇陵，见土地多荒芜，上疏建议减旧欠，招流亡，广开垦。
崇祯六年九月，召拜
礼部尚书兼东阁大学士，参预机务。次年二月，进为
太子太保、
文渊阁大学士，参与筹划国家大事。
曾连续提请停事例，罢鼓铸，严惩赃吏，停止遣官督催新旧饷等事，崇祯帝全部听从，责成抚按操办。其时
崇祯帝急于求成，阁臣
温体仁又以刻薄佐助，上下嚣然。钱士升因撰“宽、简、虚、平”《四箴》以献，主张“宽以御众，简以临下，虚以宅心，平以出政”。其建议切中时弊，以此失崇祯帝意，崇祯帝虽然采纳其言，渐不满，心殊不悦。以“沽名”为罪，引罪乞休。不久，武生
李琎请求推行搜刮江南富民的籍没法，钱士升以为“此横议动摇人心”，拟旨下刑部提问李琎，崇祯帝不许。钱士升抗疏力辩，并以去就相争，触犯崇祯帝，于
崇祯九年四月称病求归，
致仕归乡。
他在
嘉善东门外景德讲寺大悲阁之西，营建放下庵，以更雨堂作祠堂，并捐祠田120亩。
甲申之变后，与
嘉兴知府钟鼎臣、
给事中马嘉植、
翰林屠象美等举兵反清，事败，削发为头陀。钱士升精研易学，病危时，犹有“易学垂成，遽尔永诀”之语。
钱士升著有《表忠记》、《易揆》、《逊国逸书》、《增削南宋书》、《论扉奏章》、《赐馀堂集》、《五子近思录》、《庄子四篇诠》、《楞严外解》等。清《
嘉善县志》收录其《定人心消乱萌疏》、《敬抒积悃疏》等文10篇。