郑鲜之家世官宦。年轻时,杜绝交游,闭门读书。初为辅国将军(桓伟)
主簿,入朝廷为
御史中丞。性情刚直不阿,不附权贵。外甥刘毅身为亚相,处事不当,而使侍御史弹奏免官。郑鲜之与
刘裕友善,刘裕、刘毅争权时,郑鲜之尽心刘裕,任
太尉咨议参军。刘毅喜欢
樗蒲,和刘裕赌局,刘裕获胜。郑鲜之大喜,赤脚绕
床大叫,声声相续。刘毅不高兴:“郑君这是干什么。”于是对待郑鲜之没有甥舅之礼,时人称郑鲜之“格佞”。
宋少帝景平年间,面对
徐羡之、
傅亮当权,出任
豫章郡太守。郑鲜之为人通率,在皇帝之侧说话不遮隐,时人很害怕他。好交游,有时不知所往,随驾车的开到哪里就到哪里。
宋文帝元嘉三年(426年),
王弘入为相,举郑鲜之为尚书右仆射。元嘉四年(427年),郑鲜之,卒,追赠
散骑常侍、
金紫光禄大夫。
郑鲜之善议论。崇善
佛学,曾著《神不灭论》,吸收慧远“形尽神不灭”的佛学思想,攻击“形神同灭”的神灭论,认为“形神混会”而“粗妙分源”。神明为万物之本,高于太极,永恒存在。“神为生本,其源至妙,岂得与七尺同枯,户牖俱尽者哉?”反对
桓谭薪火之喻,以为“薪虽所以生火,而非火之本。火本自在,因薪为用耳”。笃信
儒家名教,提出“忠不能救主,孝不顾其亲,是家国之罪人”。反对官吏因父母病去职,处以禁锢三年的新制。