贵毕公路是一条全封闭的高等级公路，位于贵州省西北部，起于贵阳，途经
扎佐、
修文、六广、
黔西、
大方，止于
毕节，全长215.252公里，总投资19.9亿元，2001年10月16日正式通车。由于建设条件恶劣，贵毕公路上的桥梁、隧洞非常之多，因此有“桥梁博物馆”的美称。
贵毕公路，实际上是一条高等级公路的二级全封闭式汽车专用公路，属于混合交通，说它是高速公路，定位不准确，会误导驾驶人。其中贵阳至
扎佐段与
贵遵高速公路并线，属全封闭双向各两车道，扎佐至毕节段则是全封闭的二级路，双向各一车道，没有隔离带，而且公路的两条车道之间用虚线隔离。
全线采用
沥青混凝土路面，设13处互通式立交，并设有
防撞护栏、
隔离栅等较完善的交通安全设施。全线共有151座桥梁，总长1.1万延米；涵洞650道1.5万延米；隧道5座1780延米。
六广河大桥主跨240米，桥高305米，墩高90米，跨度居全国第六位。长990米的高家岩隧道，刷新了贵州省公路隧道长度的记录。
贵毕公路弯道多、坡度陡，并不符合二级公路标准，并且路面损坏严重。同时，由于建设时间早，许多互通桥及匝道早已不再满足行车需求，于2019年开始全面翻新，已于年底前竣工。贵毕公路沿线许多服务区、停车区虽经过了翻新，由于建设初期的问题（比如需要经过平交路口才能进入），实用性仍不高。
以前，贵阳到毕节，短短280公里路程，汽车需要在崇山峻岭中走8个小时，然而随着贵毕公路的通车，贵阳到毕节之间架起了一道快速通道，小车仅3小时即可到达目的地，快捷的交通促进了黔
西北地区的经济发展。
然而，仅2001～2011年，事故已多达400余起，造成500余人死亡，并且呈逐年递增的趋势。2018年，S82贵黔高速（贵阳～黔西，可以去到毕节）开通，使贵阳到毕节时间进一步缩短，并且安全系数更高。
贵毕公路为G321的一段，原来贵阳到毕节走清镇、新店、黔西、大方（清毕路），由于“G321”的编号给了贵毕路用，所以原来的“清毕路”编号改为X004，是全贵州最长的县道。