藤原仲麻吕之乱发生在764年（天平宝字8年），是藤原仲麻吕为打倒道镜而发动的叛乱。光明皇太后去世后，藤原仲麻吕失去了保护，势力日衰。而道镜深受孝谦上皇之宠，势力日盛。藤原仲麻吕趁自己拥立的淳仁天皇与孝谦上皇不和之机，起兵攻击道镜，结果在近江战败身亡。

藤原仲麻吕得到了姑母光明皇后的信任，历任大纳言、紫微令、中卫大将，势力逐渐崛起。孝谦天皇即位后，孝谦天皇以光明皇太后的权威为后盾，是实际上的最高权力者。

757年（天平胜宝9年）3月，当时的皇太子道祖王被废。4月，藤原仲麻吕暗中劝孝谦天皇立大炊王（当时娶藤原仲麻吕之子的未亡人粟田诸姉，并居住于藤原仲麻吕的私邸中）为皇太子，获得了孝谦天皇的同意。

758年（天平宝字2年）8月，大炊王（淳仁天皇）即位，藤原仲麻吕升为大保（右大臣），受赐惠美押胜（藤原惠美朝臣押胜）的姓名。

760年（天平宝字4年）1月，藤原仲麻吕成为日本历史上首位非皇族出身的大师（太政大臣）。藤原仲麻吕陆续将藤原南家子弟和亲朋故旧提拔至要职，培植自己的势力，但在6月光明皇太后去世之后，藤原仲麻吕的权势开始由盛而衰。而且此时孝谦上皇为了祈求自己病愈，开始宠信道镜，藤原仲麻吕通过淳仁天皇劝谏孝谦上皇不要过于宠爱道镜，但反而激怒了孝谦上皇。

762年（天平宝字6年）6月，孝谦上皇出家为尼，并同时宣告“淳仁天皇主持祭祀等小事，国家的赏罚、大事由朕行使”。孝谦对道镜的信任逐渐加深，反而开始压制淳仁天和藤原仲麻吕。

763年（天平宝字7年）9月，道镜被任命为少僧都，势力更加扩张。

深感焦虑的藤原仲麻吕意图凭借军事力量与孝谦上皇和道镜对抗，在764年（天平宝字8年）9月，被任命为新设“都督四畿内、三关、近江、丹波、播磨等国兵事使”。虽然原本的规定是诸国各派兵20人，集中在平城京训练，但藤原仲麻吕却命令大外记高丘比良麻吕向各国动员600人，意图集中兵力，夺取政权。这时太政官印仍然控制在藤原仲麻吕手里。

9月5日，藤原仲麻吕与船亲王商议要改变孝谦上皇施政的错误。而池田亲王已经在夏季开始集结兵马。船亲王、池田亲王是藤原仲麻吕所拥立的淳仁天皇的兄弟。但受命集结兵马的高丘比良麻吕却畏惧被追究责任，向孝谦上皇密告动员计划。和气王和平素受藤原仲麻吕信赖的阴阳师大津大浦也得知了藤原仲麻吕即将叛乱，密告于孝谦上皇。

9月11日，得到多个叛乱密告的孝谦上皇派遣少纳言山村王前往淳仁天皇居住的中宫院，收回发动皇权所必需的铃印（御玺和驿铃）（一种说法认为淳仁天皇也在此时被软禁在中宫院内）。得知此事的藤原仲麻吕派儿子藤原训儒麻吕袭击山村王的归路，夺回了铃印。孝谦上皇立即派授刀少尉坂上刈田麻吕、授刀将曹牡鹿岛足射杀了藤原训儒麻吕。藤原仲麻吕派中卫将监矢田部老支援藤原训儒麻吕。矢田部老却也被授刀舍人纪船守射杀。

孝谦上皇下诏，将藤原仲麻吕一族逐出藤原氏、剥夺官位、没收全部财产，并命令三关封闭关门。当夜，藤原仲麻吕逃出平城京，进入宇治，意图逃往藤原仲麻吕长年担任国司，被其称之为地盘的近江国的国衙。

孝谦上皇将当时任造东大寺司长官的吉备真备升为从三位，令其诛伐藤原仲麻吕。吉备真备率领的讨伐军紧追在藤原仲麻吕之后。吉备真备在官场上长期被藤原仲麻吕压制，在这一年的正月已经迈入古稀之年，这时充分运用了其在大唐所学习到的军事知识。予测到藤原仲麻吕行动的吉备真备命令山背守日下部子麻吕、卫门少尉佐伯伊多智率兵抢先到达势多桥，将势多桥烧毁，断了藤原仲麻吕进入东山道的路途。藤原仲麻吕不得已，只得将逃亡的目的地改为其子藤原辛加知担任国司的越前国，以图东山再起，经同琵琶湖的湖西，北上越前。

没有将淳仁天皇一同带出的藤原仲麻吕，将同行的自己一派中的皇族中纳言冰上盐烧（新田部亲王之子）拥立为“天皇”，并授与自己的儿子们亲王和三品的位阶。还利用所夺取的太政官印，发诸国发出政令。此时，两个朝廷并立于日本。孝谦上皇一方则悬重赏以取藤原仲麻吕之命，诏令北陆道诸国不要遵从由太政官印下达的政令。佐伯伊多智率领的讨伐军急驰至越前，将尚对政变不知情的藤原辛加知斩首，授刀舍人物部广成等进驻爱发关（近江和越前国境处的关所）固守。藤原仲麻吕军的先发部队精兵数十人攻打爱发关时受挫。不知道藤原辛加知死讯的藤原仲麻吕避开爱发关，乘舟意欲渡至琵琶湖东岸，因逆风而舟破，只得死心，在盐津登陆，计划攻破爱发关。佐伯伊多智指挥防御战，将将藤原仲麻吕军击退。

藤原仲麻吕军退至三尾（近江国高岛郡），据古城以守。讨伐军进攻三尾，但藤原仲麻吕军怀必死之心应战。9月18日，讨伐军方面有时任讨贼将军的备前守藤原藏下麻吕率领的援军到达，从海陆两方面猛攻三尾，藤原仲麻吕军战败。藤原仲麻吕携妻儿乘舟意图逃至琵琶湖中，全家都被军士坂上石楯所斩杀，同时被杀的还有盐烧王。

藤原仲麻吕诸子中仅第六子刷雄因年少时曾修行佛道而以身免，被流放到隐岐国，在桓武天皇朝历任大学头、阴阳头。另外，有传言说藤原仲麻吕第十一子藤原德一也逃过死刑，在东大寺出家，后来成为筑波山知足院中禅寺的开山者。10月9日，淳仁天皇被废，并被流放到淡路岛，不久去世。

藤原仲麻吕的势力在政界被彻底肃清，其所属的藤原南家的也遭遇重创。孝谦上皇重祚，改号称德天皇。此后，形成了以称德天皇和道镜为中心的独裁政权。藤原仲麻吕推行的政策中，官名的唐风改称被废除，恢复原来的官名。但是以养老律令为首的众多政策，除一部分被加以修正外，被以后的政权继续使用。