肥胖基因，是指基因所编码蛋白质是一种食欲与能量平衡调节途径的组成部分，而这种途径的失衡直接或者间接导致体脂肪的积累和体重增加。

今年春季，当第一个隐藏在肥胖症背后的关键基因被发现后，科学家们无不感到欢欣鼓舞。然而不久他们便搔起了头皮。没有人——甚至包括发现这种基因的糖尿病专家——知道这种名为FTO的基因到底是如何工作的。如今，一个研究小组向着破译FTO蛋白质让人发胖的原因迈出了关键一步。

FTO的发现源于对2型糖尿病相关基因的搜索，但研究人员很快便意识到，它所扮演的真正角色与肥胖症直接相关。尽管科学家一直认为遗传因素可能是造成肥胖症的重要原因，但相关基因的敲定却困难重重。在这项发表在《科学》杂志上的研究中，研究人员对大约39000人进行了采样分析，断定携带一种FTO变异的两个副本的人，其体重增加了约3公斤，这是关于一种常见肥胖症基因的第一个清晰例证。然而随后的研究工作却使科学家遭遇了瓶颈，即FTO究竟干了什么以及它的运行机制到底是什么？

为了回答这些问题，由几家英国研究机构组成的科研小组分别对FTO进行了不同侧重的研究。其中剑桥大学的遗传学家Stephen O’Rahilly和他的同事尝试了解FTO蛋白质对于动物是如何作用的。研究人员在实验室小鼠体内发现，其大脑下丘脑——用来帮助调节机体的能量平衡——中的FTO含量非常高。与对照组的小鼠相比，下丘脑中FTO减少60%的小鼠往往会拒绝进食。这意味着，FTO在食欲的控制中可能扮演了一个重要角色。

而牛津大学的科学家则将这项研究又向前推进了一步——对FTO蛋白质的基因序列进行了研究。结果显示，这种蛋白质的作用更接近于酶，能够通过去除一个甲基修复脱氧核糖核酸(DNA)。更多的研究证明，FTO蛋白质能够使DNA脱甲基化。但是这项研究的主持人之一、牛津大学的酶学专家Christopher Schofield承认，依然有一些缺失的环节没有搞清——被FTO酶脱甲基的到底是什么基因或基因组，以及这一过程如何对肥胖症造成影响。研究人员最近在《科学》杂志网络版上报告了这一研究成果。

英国埃克塞特市半岛医学院的Andrew Hattersley认为：“这项研究迈出了至关重要的第一步。”Hattersley参与了FTO基因的最初发现工作。但他与Schofield都承认，研究并没有就此结束，FTO如何改变体重以及是否真的通过食欲起作用都是科学家下一步的工作方向。一种缺少FTO的转基因小鼠将帮助解答这一难题，而这种啮齿动物的培育工作正是研究人员目前迫切需要解决的问题。

已确认的五种肥胖基因

科学家已克隆出了5 个与人的食欲及体重调节有关的基因，即OB基因、LEPR基因、PC1 基因、POMC基因和MC4R基因。

一、人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp 。OB基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个氨基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合。

二、人的瘦素受体基因LEPR 定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra ,Rb ,Rc ,Rd ,Re和Rf ，它们是LEPR 基因转录后通过不同剪切而生成。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中。瘦蛋白与受体LEPRe 结合后生成瘦蛋白2Re；后者将瘦素带入脉络膜，在此处瘦素与LEPRa 结合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液，在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb 结合，生成瘦素2Rb。LEPRb 是瘦素各种受体中唯一的具有信号传道作用的跨膜蛋白，它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC 基因表达加强。

三、人POMC 基因定位于人类第2 号染色体短臂（2p23.3），其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1（proconvertase1，PC1） 的作用下分解成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素细胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），后者在下丘脑与黑皮素4 受体（melanocortin 4 receptor ，MC4R）结合。

四、人PC1 基因定位于第5 号染色体长臂（5q152 21），全长3.3kb ，其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶，在神经内分泌组织中特异性表达，属于丝氨酸蛋白酶家族，其功能是将激素原（pro-hormone） 转化为激素,因此称为激素原转化酶（pro-hormone convertase，PC1） 。

五、人MC4R 基因定位于基因组第18 号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合,产生包括调节食欲在内的生理效应。

最新发现的肥胖基因

新一期Nature Genetics发表最新研究报告，解析6个新发现的基因，这6个新发现的基因通过影响神经中枢控制肥胖。

研究小组通过全基因组关联分析法对32000个人进行分析，筛选出大量的与肥胖相关的变异，并获得6个新的肥胖基因。这6个基因分别是：TMEM18, KCTD15, GNPDA2, SH2B1, MTCH2, 和NEGR1。

基因表达分析发现，6个基因都是在脑细胞中具有活性，以前研究发现的两个基因FTO和MC4R也具有相似的特性。

德国国立基因组研究中心的教授表示，将通过其他的途径进一步研究这6个基因的功能。

当身体脂肪含量增加时，瘦素合成分泌增多；瘦素与其受体结合生成瘦素-Rb，后者在下丘脑诱发神经细胞POMC基因表达加强；POMC的强表达导致其分解产物α-MSH 的浓度升高；α-MSH 进而与其受体MC4R 结合，产生抑制食欲的生理效应。食欲被抑制导致身体脂肪含量减少，瘦素合成分泌下降，通过减少与LEPR的结合而导致下丘脑神经细胞POMC表达下降；POMC分泌下降导致α-MSH 浓度降低，进而由于MC4R不被结合增加而产生食欲升高的生理效应。

通过瘦素介导的食欲调节使人的体重在正常生理条件下可稳定在一定的范围内；当以上任何基因发生突变而导致上述反馈过程被打破时，人表现为嗜食和肥胖。

FTO基因

2007年，英国科学家发现与肥胖密切相关的FTO基因，体内FTO基因较多的人平均体重比其他人高3公斤。此次研究中，科学家首次发现FTO基因等“肥胖基因”如何影响一个人的胖瘦。

德国杜塞尔多夫大学科学家乌尔里希·吕特尔等人的研究也发现，“FTO”基因是一种与肥胖相关的基因，也称“肥胖基因”。科学研究显示，FTO基因会抑制新陈代谢，降低能量消耗效率，从而导致肥胖。因此，对于FTO基因及其表达的蛋白质的研究已经成为国际上生物医学领域的热点。

FTO的发现源于对2型糖尿病相关基因的搜索，研究人员对大约39000人进行了采样分析，断定携带一种FTO变异的两个副本的人，其体重增加了约3千克，这是关于一种常见肥胖症基因的第一个清晰例证。研究人员在实验室小鼠体内发现，其大脑下丘脑——用来帮助调节机体的能量平衡——中的FTO含量非常高。与对照组的小鼠相比，下丘脑中FTO减少60%的小鼠往往会拒绝进食。这意味着，FTO在食欲的控制中可能扮演了一个重要角色。

北京生命科学研究所和天津大学科研人员联手在国际上第一次解析出了FTO基因表达蛋白质的晶体结构，并进一步证明了该蛋白质是一类脱氧核糖核酸（DNA）去甲基化酶（该开创性的研究成果已经在2010年4月8日出版的国际著名学术期刊《自然》杂志上发表）。

GPR120基因

真正确认发现肥胖基因的是伦敦帝国学院、日本京都大学和法国国立研究所的科研小组，在2012年2月一期的英国《自然》杂志网络版上，该科研小组宣布全球首次确认到“防止肥胖”的蛋白因子“GPR120”。

研究人员培养出上述基因不发挥作用的小鼠，喂它们吃脂肪比例达到60%的高脂肪食物，如此饲养16周后，将它们与吃同样高脂肪食物的正常小鼠进行比较。结果显示，前者体重增加了15%。而对照组的正常小鼠体重增加不到4%。

研究小组还分析了英国、法国等欧洲国家经常进食高脂肪食物的约6900名肥胖者和7650名健康者的“GPR120”基因。结果发现，肥胖者中“GPR120”基因出现变异导致该基因功能下降的比例是2.4%，而健康者当中该基因发生变异的比例约为1.3%。

GPR120基因与饮食肥胖有很大关系，控制GPR120基因即可能控制代谢，有助于遗传性肥胖体质的诊断，故今后应可针对肥胖、糖尿病等代谢疾病患者，开发预防或治疗肥胖的药品。

ARIA基因

2013年9月，日本一个研究小组近日在英国《自然·通讯》杂志网络版上报告说，名为“ARIA”的基因与肥胖有关，若抑制该基因表达，即使摄入高脂肪食物，也不容易变胖。

京都府立医科大学等机构的研究人员发现，这种基因具有妨碍脂肪燃烧的功能。当连续14周喂该基因表达被抑制的实验鼠和正常实验鼠后发现，前者皮下和内脏脂肪量仅有后者的1/3至1/2。而当“ARIA”基因表达被抑制的实验鼠食用普通食物时，血糖值并没有上升，这表明抑制该基因可防止糖尿病的发生。

肥胖有遗传基因

2009年，Nature Genetics发表研究报告，解析6个新发现的基因，这6个新发现的基因通过影响神经中枢控制肥胖。研究小组通过全基因组关联分析法对32000个人进行分析，筛选出大量的与肥胖相关的变异，并获得6个新的肥胖基因。这6个基因分别是：TMEM18、KCTD15、 GNPDA2、SH2B1、MTCH2、和NEGR1。基因表达分析发现，6个基因都是在脑细胞中具有活性，以前研究发现的两个基因FTO和MC4R也具有相似的特性。

除了上面所列肥胖基因，科学家还克隆出了5个与人的食欲及体重调节有关的基因，即OB基因， LEPR基因， PC1基因，POMC基因和MC4R基因。

OB基因

人的OB基因定位于第7号染色体长臂（7q31.3），在人类基因组中为单拷贝，全长约20kb，含有3个外显子，外显子全长4240bp。OB基因只在脂肪组织中表达，其编码产物瘦蛋白是一种分泌性蛋白，即瘦素（Leptin），或瘦蛋白，是由167个氨基酸残基组成的。瘦素在脂肪组织合成后，分泌到血液中，在血液中与其受体LEPRe结合。

人的瘦素受体基因LEPR定位于第1号染色体短臂（1p31），其编码产物瘦蛋白受体属于类细胞因子受体家族，共有6 种，即Ra 、Rb、Rc、Rd、Re和Rf ，它们是LEPR 基因转录后通过不同剪切而生成的。这些受体广泛分布于脑、心、肝、肾、肺、脾、胰脏、睾丸和脂肪组织中。瘦蛋白与受体LEPRe 结合后生成瘦蛋白2Re；后者将瘦素带入脉络膜，在此处瘦素与LEPRa 结合，生成瘦素2Ra；瘦素2Ra将瘦素输送到脑脊液，在这里瘦素与广泛分布在下丘脑的LEPRb 结合，生成瘦素2Rb。LEPRb 是瘦素各种受体中唯一的具有信号传导作用的跨膜蛋白，它在下丘脑产生的生理效应之一是诱发下丘脑神经细胞POMC 基因表达加强。

POMC基因

人的POMC基因定位于人类第2 号染色体短臂（2p23.3），其编码的蛋白质是一种前激素原。该蛋白质在前转变素酶1（proconvertase1，PC1） 的作用下分解成促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）和促黑素细胞激素（α-melaocyte-stimulating hormone，α-MSH），后者在下丘脑与黑皮素4 受体（melanocortin 4 receptor ，MC4R）结合。

PC1基因

人的PC1基因定位于第5 号染色体长臂（5q15221），全长3.3kb ，其编码产物是一种含有753个残基的蛋白酶，在神经内分泌组织中特异性表达，属于丝氨酸蛋白酶家族，其功能是将激素原（pro-hormone）转化为激素，因此称为激素原转化酶（pro-hormone convertase，PC1）。

MC4R基因

人的MC4R基因定位于基因组第18号染色体长臂（18q22），该基因主要在下丘脑神经细胞中表达，是瘦素介导的食欲调节途径中最末端的基因，由阿黑皮素原（POMC）衍生的α-MSH 在下丘脑与其受体MC4R 结合，产生包括调节食欲在内的生理效应。

肥胖影响多巴胺的分泌

多巴胺获称“脑部信息传递者”，是一种脑部神经传导物质，主要负责大脑中枢兴奋、愉悦等快感的传递。 研究显示，饮食可短暂刺激脑部多巴胺的分泌量。先前研究发现，肥胖者与偏瘦者相比，体内多巴胺受体基因偏少。

运动会影响肥胖基因

美国研究人员说，剧烈体育运动有助于保持体重，甚至对肥胖基因携带者也有效。

研究人员说，对一组阿米什人进行的研究发现：携带肥胖基因但积极参加体育锻炼的人，他们的体重与非肥胖基因携带者一样。

马里兰大学的索伦·斯尼特克说：“当我们研究最为积极参加体育锻炼的阿米什人时，突然就觉得基因没有产生影响。”研究成果将刊登在《内科学文献》（Archives of Internal Medicine）上。

研究结果表明：体育锻炼可以克服肥胖基因的影响，这个发现或许能为相关辩论提供依据，即：究竟是改变饮食结构还是体育锻炼才能最有效地控制肥胖。

研究人员着重对兰开斯特县的704名旧规阿米什人进行了研究。这个宗教派别的人通常不开车，居所也不用电。斯尼特克说，这些人分别从事不同程度的体育锻炼，其中有些农民仍然使用马拉犁耕地，而另外一些人则从事比较常见的工作，包括在工厂工作。

斯尼特克与迈阿密大学的埃瓦德尼·兰佩绍德希望通过研究得出结论，看看在这些人当中体育运动是否能够弥补肥胖基因造成的影响。欧洲裔的人一半以上携带这种基因。

凡是携带双份肥胖基因FTO的人，平均体重几乎要比普通人重7磅，与非肥胖基因携带者相比，发生肥胖的可能性大约高70%。

志愿者携带加速度计装置，跟踪记录一周的运动情况。然后，研究人员对比他们的身体质量指数BM I，结果发现运动量少且携带FTO基因的人超重或肥胖的可能性大大增加。

但是，在积极锻炼的人当中，FTO基因对体重没有影响。