兴平元年(194年),陶谦病死,麋竺奉陶谦遗命,迎接在
小沛的刘备入主徐州,并辅佐
刘备。不久,
吕布东来投靠刘备。
建安元年(196年),吕布乘刘备与
袁术僵持之时,趁机偷袭
下邳,并虏获刘备的妻子。刘备只好驻扎在广陵郡的海西县。麋竺特意将妹妹嫁给刘备,又将两千名下人及金银货帛资助刘备的军队,使面对危难的刘备重新振作。后来
曹操想上表荐麋竺为嬴郡太守,其弟麋芳为彭城国相,但麋竺与
麋芳都不接受,决意跟随刘备。
建安六年(201年),刘备为曹操所败,准备向南投靠
荆州牧刘表,先遣麋竺等人先刘表见面,与
简雍、
孙乾都担任左将军
从事中郎。
建安二十四年(219年),孙权手下大将
吕蒙袭取荆州,时任南郡太守的麋芳献城投降,
前将军关羽因此兵败身亡。麋竺把自己绑起来去向刘备请罪,刘备反过来安慰他,认为弟弟的罪与兄长无关,对他礼待如初。
章武元年(221年),糜竺与诸葛亮等群臣联合上言劝刘备即皇帝位。后来麋竺还是因为糜芳的叛变而惭愧恚恨发病,不久后去世。
麋竺雍容大方,敦厚文雅。但不擅长谋略。刘备一直待他以上宾之礼,从未试过让他统御军队。但刘备对他赏赐丰厚,倍加宠信,没有人能与他相比。麋家一门自麋竺至其孙
麋照,都熟习弓马,善于骑射。《仙鉴》把他称作“东海寿麋”,与关、张、黄、赵、姜、庞、马并称。
据《
搜神记》记载,麋竺有一次从洛阳回来,离家还有数十里时,看到路旁有个美丽的妇人向他请求搭车。二人同行大约二十多里后,妇人道谢告辞,对麋竺说:“我是天帝的使者,要去烧东海麋竺家。因为感谢您让我搭车,所以告诉您。”麋竺于是私下向她求情。妇人说:“不能不烧。但既然是你家,你可以赶快回去,我会慢慢走。等到正午时一定起火。”麋竺于是急驰回家,到家后,把财物都搬出来。果然到了正午,火就猛烈的烧了起来。
麋竺墓位于江苏省连云港市
石棚山北麓,现今的墓是按照麋竺安葬当时的风格重新修建的,立有安汉将军麋公墓碑。他的家乡前关村留有“益州院”、“麋竺井”等遗址。