1920年,与
高一涵等共同发起“旅京皖事改进会”,后留学欧洲,曾获法国考古研究院博士,并任该院研究员。
1924年回国后,历任华严大学文学主任,北京大学、暨南大学教授,是
陈独秀从事新文化运动的积极支持者。
1932年4月至1934年1月,任省立安徽大学校长,并兼任安徽通志馆副馆长。当时,始建五年的省立安徽大学面临内忧外患、经费奇缺、校务几近停顿的局面,程演生临危受命,接任校长一职。他积极筹措经费,广聘教授,建设校舍。一时之间,安徽大学学者云集,气象蔚然。同时,广搜乡邦文献,与时任馆长江彤候编印《安徽丛书》6 期,计71种著作,使明清以来新安学派的著作得以流传。
抗日战争期间,蛰居上海租界,与
李季、
王独清共同编纂《中国内乱外患历史丛书》(后改名《中国历史研究资料》)出版发行。汪伪政权多次邀其任外交部长或开办大学,均被拒绝。为免受其骚扰,程演生改装潜回安庆,藏于友人家中,后在邮政工作的朋友潘先连帮助下到达后方,从事抗日救亡活动。
著有《圆明园图考》《太平天国史考》《模范文选》《离骚讲义》《安徽清代文字狱备录》《天启黄山大狱记》《安徽丛书》《安徽艺术志补》《中国清代外交史料丛书》《西泠异简记》《东行三录》《明武宗外记》等。程演生还酷爱戏曲艺术,尤爱京戏。在京、沪、安庆等地,与
杨小楼、
夏月润、
梅兰芳等京剧名流交往频繁,著有《国剧概论》《皖优谱》等戏曲论著。其中,《皖优谱》辑录了自乾隆以来皖籍昆曲、徽调(乱弹)、皮簧(京剧)艺人的情况,叙述了徽调、皮簧、黄梅戏的发展历史,是研究安徽戏曲史的宝贵资料。
程演生与新文化运动旗手陈独秀系同籍同事,常有书信往来,陈独秀还曾多次为《新青年》出版筹款一事致信程演生(欧阳哲生《〈新青年〉编辑演变之历史考辨——以1920—1921年同人书信为中心的探讨》,《历史研究》2009年第3期)。他也是新文化运动的积极参与者与支持者,与新文化运动其他几位主力如李大钊、胡适、高一涵,以及
刘半农、
罗家伦、
周作人、
钱玄同等均熟识,并系《
新青年》《
甲寅》等杂志的撰稿人之一。