1422年任司宰监副正，被派往江原道当敬差官，回朝后任司宪府掌令，后历任汉城少尹、京畿道察访、知承文院事、司宪府执义，1429年擢为承政院同副代言、左副代言，1430年升为知申事（相当于后来的都承旨）。1431年因事罢免，不久起用为刑曹参议，外放江原道都观察使。1432年调回中央，历任刑曹左参判、兵曹右参判，十月作为谢恩副使赴明。1436年升任兵曹判书，1440年外放平安、咸吉道都体察使，同年升任议政府左参赞兼判兵曹事。其时世宗大小行幸经常让皇甫仁扈从，以表示器重之意。
1441年，皇甫仁被派往咸吉道，将钟城移置愁州江边，在钟城、会宁、庆源、庆兴等地设置小堡，强化北方防御。此后频繁以都体察使身份奉命巡审咸吉道，与
金宗瑞一起为朝鲜王朝东北疆域的巩固做出贡献。
1445年，升左赞成判吏曹事，1447年，拜
右议政，1449年因专念于北方筑城之事而请求辞去右议政职位，但世宗不允，不久又提拔他为
左议政。1450年，文宗继位并获明朝册封，派皇甫仁去明朝谢册封之恩。1451年正月回国，十月升
领议政，与金宗瑞主持编纂《世宗实录》。端宗即位后仍为领议政，1453年十月初十日与左议政金宗瑞、右议政郑苯、右赞成李穰、吏曹判书赵克宽等死于
癸酉靖难。三百年后，
朝鲜英祖为其平反，赐谥忠定，
朝鲜正祖将他配享庄陵忠臣坛。