环丝氨酸

Cycloserine (Oxamycin)

不易产生耐药性为其特点，但抗结核杆菌作用比链霉素弱，主要用于耐药结核杆菌的感染。小儿每日10mg/kg，成人0.5g/日，分2次口服。有胃肠道不适及发热反应，主要对神经系统毒性较大。

环丝氨酸

药物名称： 环丝氨酸

药物别名： 暂无

英文名称： Cycloserine

药物说明： 片剂：0.25g

主要成分： 暂无

性状特征： 暂无

功能主治： 抗结核杆菌作用远比异烟肼、链霉素弱，但细菌对之不易产生耐药性，主要用于耐药结核杆菌的感染

用法用量： 1日量：成人0.5g；小儿10mg/kg，分2次服，首剂用半量

不良反应： 暂无

注意事项： 毒副作用大，主要为神经系统毒性反应，亦可有胃肠道反热等。

D-环丝氨酸 英文名：D-Cycloserine别名：D-4-Amino-3-isoxazolidinone

产品名称：D-环丝氨酸

分子结构

分子式：C3H6N2O2

分子量：102.09

CAS登录号：68-41-7

EINECS登录号：200-688-4

物理化学性质

熔点：147ºC

比旋光度：111º(C=5,2NNAOH)

水溶性：可溶

环丝氨酸是由美国礼来公司70年代初研制的产品，商品名为：Seromycin。1982年FDA批准美国礼来公司胶囊剂上市。

2000年以来，礼来公司通过世界卫生组织在亚非欧等40个国家的获得了批准上市。现国内有浙江海正药药于07年7月份注册申报本项目；另上海国际医药贸易有限公司于03年1月份申请注册，现在正在审批进口期间。

无色针状或叶状结晶或无定形粉末。熔点155-156℃（分解）。溶于水，微溶于甲醇；乙醇；丁醇；丙二醇，异丙醇和丙酮，难溶或不溶于甲苯；氯仿；乙醚；吡啶；苯和二硫化碳。

抗结核杆菌作用远比异烟肼、链霉素弱，但细菌对之不易产生耐药性，主要用于耐药结核杆菌的感染

环丝氨酸只能口服。常规剂量为每日500mg—1g，监控血药水平分次服用。成人首剂量常用250mg，每日两次，间隔12小时，服用2周。每日剂量不能超过1g。

毒副作用大，主要为神经系统毒性反应，亦可有胃肠道反热等。

本品是二线抗结核药物，能抑制结核杆菌生长，但作用相对一线药较弱，对结核病的疗效也较低，单用可产生耐药性，但耐药性比其他抗结核药发生缓慢，与其它抗结核药之间无交叉耐药性。其抗菌作用机制是抑制细菌细胞壁粘肽的合成，从而使细胞壁缺损。细菌细胞壁主要结构成分是胞壁粘肽，由N-乙酰葡萄糖胺（GNAc）和与五肽相连的N-乙酰胞壁酸（MNAc）重复交替联结而成。胞浆内粘肽前体的形成可被环丝氨酸所阻碍，环丝氨酸通过抑制D-丙氨酸的消旋酶和合成酶可阻碍N-乙酰胞壁酸五肽的形成。口服吸收较快，3-4小时血液浓度达到广泛分布到身体组织和体液之中，脑髓液中的药物浓度与血液中近似。大部分以原型从尿液中排出，约35%被代谢。最低抑菌浓度为25mg/L。

环丝氨酸可用发酵法或直接合成法制备。发酵法产生菌是赖氏放线菌（Actinomyceslaven-dulae），发酵培养基为糊精；葡萄糖；淀粉；黄豆饼粉；酵母粉；硫酸铵；硝酸铵；碳酸钙；氯化钠；硫酸镁和豆油等。合成法是将β-氨基氧丙氨酸乙酯二盐酸盐和氢氧化钾反应，即环合得到环丝氨酸。

研究表明本品主要用于对一线抗结核药有耐药性结核杆菌的感染和对其它抗结核药不能耐受的患者。是主要的二线药物之一，通常采用联合用药。临床实验证明，环丝氨酸与异烟肼和利福平联合用药可以提高患者存活率。二线药疗效相对弱，通常治疗时间多于2年。印度2033例痰标本(6099)综述了从1991年至1995年间其中,521(25.6%)病人（335名男性和186名女性;年龄介于11岁至75岁〕有痰积极培养和敏感性的抗酸性杆菌(AFB)反应.我们的研究有关耐药模式:异烟肼15%,利福平66.8%，吡嗪酰胺为72.2%，乙胺丁醇8.4%，链霉素53.6%，环丝氨酸39.2%，链霉素25.1%和乙硫异酰胺65.3%。1998年印度的肺结核研究部门报道200多例患者异烟肼、利福平和链霉素的耐药性分别为72%、49%和37%，而环丝氨酸和乙硫异烟胺的耐药性仅为1%。由临床经验证明，小儿结核病化学疗法的效果良好。根据药物的疗效及毒性反应大小，

对抗结核药物的评价如下：1、一等一级，为异烟肼和利福平；一等二级为链霉素，吡嗪酰胺，乙硫异烟胺和乙胺丁醇。2、二等：为环丝氨酸、卡那霉素、卷须霉素、对氨基水杨酸钠及紫霉素。3、三等为氨硫脲。

自1999年以来用于治疗结核病的临床报道很少。较多的是有关恐惧症方面的报道。2006年日本大阪一肺结核研究部门报道，怀孕期的妇女用二线药环丝氨酸、乙胺丁醇，吡嗪酰胺等治疗耐多药结核病（MDR-TB）疗效显著，新生婴儿健康。2006年西班牙首都一医院采用左氧氟沙星和环丝氨酸用于17例非感染艾滋病毒的多重抗药性结核病患者(68%)经过24个月的跟进治疗后可以治愈，无复发或死亡事件发生。伊朗肺结核传染病研究部门2005年报道在治疗MDR-TB方面使用环丝氨酸可以达到治愈的效果。

2005年数据统计当年全球因感染肺结核死亡的人数达1600万，而同期的肺结核患者达900万。中国卫生部统计，其中2/3的新发病例发生在中国、印度和俄罗斯。中国占有全球所有结核病例中的1/3以上，每年死于该病的人数高达13万，为仅次于印度的结核病第二大高发国。结核病是中国农村因病致贫、因病返贫的主要疾病之一，据调查，中国耐药结核患者数量众多，初始耐药率为18.6%，继发耐药率高达46%。耐药结核治疗困难，医疗费用是治疗一个初治患者的几倍甚至几十倍，而且患者易转为慢性传染源，长期排菌会感染更多人。但是，目前还没有特别有效的药物来治疗。总之，根据资料报道中国及世界其他国家情况，基于抗结核一线药产生耐药性，而此产品主要用于耐药结核杆菌的感染，推测此产品市场用量会很大。

该项目的合成工艺为三步，主要是通过酯化、氯代、环合而得环丝氨酸，以L一丝氨酸为起始原料，其收率在50%左右，L一丝氨酸价格为400元每公斤。国外上市环丝氨酸胶囊250mg*14粒的价格为60.99美元，折合人民币457.5元；250mg*28粒的价格为118.99美元，折合人民币892.5元；每粒约为32元。投资运作本项目，具有广阔的利润空间，将为投资生产企业带来过亿的利润。

目的：研究分光光度法测定环丝氨酸注射液的含量。

方法：基于在硼砂溶液中药物与2，3-二氯-5，6-二氰-1，4-苯醌(DDBQ)生成荷移络合物。

结果：络合物的组成比为1∶1，最大吸收波长λmax=340nm，表观摩尔吸光系数ε=1.73×104L/mol·cm，线性范围为1～7μg/ml，回收率为99.6%，相对标准偏差在0.98%以内。

在美国儿童和青少年精神病学会第50届年会上提交的初步结论表明，D-环丝氨酸治疗可能改善孤独症患儿的社交回避症状。

“人们初步感觉D-环丝氨酸对孤独症的社交回避有部分作用，我们用对照研究进行了随访”，印地安纳大学精神病学副教授波西（DavidPosey）说。在这个单盲、为期2周的预试验中，10名孤独症患儿每两周接受一种剂量的D-环丝氨酸，共接受了三种不同剂量。研究者使用临床总印象量表（CGI）、异常行为目录（ABC）、社会回应量表和儿童耶鲁布朗强迫量表对病人进行了评估。

结果发现，在用最低剂量的D-环丝氨酸时，70%的儿童CGI分“相当改善”或“非常改善”。所有病人的平均最佳剂量为1.8mg/kg/天。50%的病人被认为社会回避和重复行为持续改善，改善最大的是异常行为目录中的嗜睡亚表，其症状严重性降低57%。作者还指出，三种剂量对所有病人的耐受性都很好，但还需要进一步的对照试验。