毛纪（1463年8月1日—1545年7月14日），字维之，号砺庵，一号鳌峰，晚号海翁，山东莱州府掖县（今山东省烟台市莱州市）人，祖籍南直隶凤阳府泗州县（今安徽省宿州市泗县），明朝中期内阁首辅。

毛纪出生于天顺七年七月十七日（1463年8月1日），其幼年即聪颖异常，读书时能过目成诵。成化十五年（1479年），毛纪之父毛敏升为杭州府学，毛纪随父赴杭以侍奉于身侧。毛纪跟从游裕学习史学，笃志为学，深夜读书不辍。此时毛纪己经娶妻官氏，每当毛纪稍微读书懈怠时，官氏便温语以劝。

成化二十二年（1486年），毛纪参加山东乡试，取得乡试第一。

成化二十三年（1487年）三月，毛纪考中进士，被选为庶吉士，明宪宗命令右春坊右庶子汪谐、左春坊左谕德兼翰林院检讨傅瀚教他们，让有关部门按照规定供给酒肴、纸笔、器物。

弘治二年（1489年）十一月，毛纪担任翰林院检讨。

弘治十二年（1499年）八月，毛纪升为翰林院修撰，充当经筵讲官，被选为侍奉东宫讲读，赐予五品官服。

弘治十六年（1503年）三月，毛纪因参与编修《大明会典》有功，升任翰林院侍读。

弘治十八年（1505年）七月，明武宗以从侍东宫的功劳，升任毛纪为左春坊左谕德兼翰林院侍讲，并赐予金带。

正德四年（1509年）五月，毛纪因编修《明孝宗实录》有功，升任翰林院侍读学士，充当日讲官。九月，经内阁推举，升任翰林院学士。

正德五年（1510年）五月，毛纪升任户部右侍郎，明武宗命他继续充当日讲官。十月，升任礼部左侍郎。

正德七年（1512年）十二月，毛纪因母亲去世，回家奔丧，守孝三年。

正德十年（1515年）五月，毛纪守丧期满，改任吏部左侍郎。

正德十年（1515年）八月，毛纪升任礼部尚书，掌管詹事府的事务，被赐予玉带。当时，乌思藏进贡，他们的使者说有活佛能预测祸福。明武宗派遣几千人前去迎接，粮草车船费用用百万来计算。十二月，毛纪上书说：“最近乌思藏大宝法王违背规定派遣大国师锁南坚参巴藏卜进贡，蒙受皇恩却没有深究，只是稍微减少了赏赐。本夷人有怨言，又请求全赏，以及要求五彩佛轴等物，又都赏赐给他们。现在又奉特旨，派人携带番供前来。大宝法王，不过是一番僧而已，为何如此隆重地承受皇上的恩宠呢？”并且问道：“从京师到乌思藏大约有三万多里，往返一次需要三到五年，供应烦扰耗费，不可胜言。又听说从四川雅州出境，经过长河西部，向西到乌思藏，大约需要几个月的路程，都是黄毛野蛮之地，没有州县驿递，也没有市镇村落，一切供应钱粮、护送军马，都由四川都、布二司和各土官衙门办理。四川连年用兵，即使现在流贼稍微平定，西部番蛮贼寇又起来作乱，财用缺乏，军民困顿，比其他地方尤其严重。如果再加重这种负担，恐怕会发生意外变故，责任将由谁来承担？恳请皇上顾念四川是重要之地，追停成命，将番供等物照例交付给原差大国师带回，这是百姓的福气。”没有得到回复。奏疏两次呈上，梁储、靳贵、杨一清也极力劝谏，明武宗也没有答复。

正德十一年（1516年）正月，在南郊祭祀结束后，毛纪请求明武宗勤于朝讲，上疏说：“我们看到皇上在今年南郊大祭祀时，能够严格遵守升降的礼节；在庆成宴会上，能够隆重地遵守日接之仪。所有臣子，没有不欢欣鼓舞的，认为这是圣明的天子励精图治，恢复了成矩。然而帝王之德不仅要保持现有的盛大，还要日日新，臣子之心尤其希望隆盛而不衰替。现在假期已经结束，各种部门的低级官员应当奏事；二月即将来临，经幄儒臣又应当进讲。我们希望从现在开始，视朝要早，各衙门应当奏报的事件，都令照旧一一上奏，皇上在殿上赐予裁决。每逢经筵之日，皇上要在文华殿认真听讲，除非天气非常寒冷或炎热才不得上报停止，这样圣明的政治更加能够得到修治，圣明的德行更加能够广大，推而广之，天下之事，将没有处理得不合理的，这是宗庙社稷无疆的喜庆之事。”后来，因为储君未定，毛纪上疏请求早日决定大计，明武宗都没有答复。九月，明武宗命毛纪兼任翰林院学士，主管诰敕，仍掌管詹事府的事务，被赐予麒麟服、蟒衣、縧环、系带等物品。

正德十二年（1517年）五月，明武宗命毛纪兼任东阁大学士，入阁供职。七月，加官太子太保，改任文渊阁大学士，被赐予蟒衣、斗牛服。

钱宁等人多次引导明武宗巡幸，遇上朱宸濠叛乱，倡导亲征。明武宗驾临文华殿，在左顺门召集内阁九卿科道官传旨，催促他们撰写亲征诏书。毛纪等人力言不可，免冠伏地哭泣，诸司都哭泣。明武宗告诉各官退下，又降下手敕，想要出兵，自称威武之号。毛纪上奏说：“人君是天下之主，不宜自我贬低，下同臣庶。”正德十六年（1521年），三载考绩期满，加封少保、户部尚书、武英殿大学士。明武宗驾临宣大，驻跸居庸，毛纪力荐请求返回。但是没过多久，明武宗因为征讨朱宸濠一事而南下巡视。毛纪等奉命留守京城，忧虑备至，上了几十道奏章，恳切请求皇帝回銮。

明武宗去世后，毛纪等秘密上疏张太后：“以前在昭圣皇太后那里决策，迎接今天的皇帝入承大统，当时逆贼江彬统领京营边军以及锦衣官校，威焰特盛，祸机难测。”又秘密请求懿旨，先擒获江彬的党羽，命令边军官校各自上报数量，长时间才安定。

明世宗即位后，开设经筵，任命毛纪为总裁，同知经筵事，编修《明武宗实录》，又多次赐予蟒衣、玉带、银币。明世宗念及定策之功，敕封毛纪为伯爵，毛纪上疏推辞，改为世袭锦衣一职，又改为文职五品。明世宗引用前代汉文帝加封陈平、周勃等功及明成祖封尚书茹瑺的旧例，劝慰他们承领恩命，但毛纪都坚决推辞免受。嘉靖初年，明世宗想要追加尊奉父亲为兴献帝，内阁大臣坚持上奏，抗拒圣旨。

嘉靖三年（1524年），杨廷和、蒋冕相继离开首辅之位，毛纪继任内阁首辅，又像当初一样坚持原则。明世宗想要去掉加在父母名号前的本生称谓，毛纪与石珤联合上疏抗争。明世宗在平台召见毛纪，含蓄地表达了自己的想法，毛纪始终没有顺从。那些趴在宫殿上哭着抗争的大臣，全都被逮捕拘押起来，毛纪就分条陈述拟写奏疏请求明世宗原谅他们。明世宗大怒，传出圣旨责备毛纪与奸人结成朋党，违背皇帝传达私情。毛纪于是上疏说：“以往大臣们接受皇上的旨意，对国家政事都要商讨是否可行，然后再贯彻施行。这本来是内阁臣子的本职工作啊，我愚笨不能对上称职完成圣意。最近，关于去本生的问题，皇上在平台召见问话，司礼官员传出旨意，我不知这里有多少好像是可以商榷的，却都是由皇上一个人决断的。既然我的话没有被您接受采纳，还有什么探讨行不行的必要。皇上召见我们次数是很多，但严厉的责罚还跟以前一样。我虽然有体谅国家的心意，但不能自己充分的表达。宋代司马光告诉神宗说：陛下之所以重用大臣，是看出他的耿直，或许对国家有帮助，如果只是用官位让他荣耀却不采纳他的意见，这是使用官位来谋私情而否定这个人。如果一个臣子凭借俸禄官位来让自己感到荣耀，却不能纠正补救您的错误，这表明他只是窃取名号来为自己谋私利。我在您面前，请允许我把这些话说给您。至于勾结奸人结成朋党，背叛您谋私利，正是我平时最痛恨的事。如果我有一条这样的情况，我的罪行何止是要罢官。如果您用这样的罪行怀疑我，我还能一天到晚腆着脸在朝廷里呆着吗。我请求退休回家，来保全自己的生命。特别希望您能够学习祖先的典章常识，任用贤才接受谏议，来秉养和平的福分。”明世宗忌恨嫌恶毛纪正直刚强，允许他离开，交通和饮食保障按着旧例。

嘉靖七年（1528年）六月，《明伦大典》编成，明世宗下诏判定大礼之议中各位大臣的罪，毛纪被追查论罪夺去官爵。后来，杨廷和、蒋冕都去世了，毛纪因为明世宗降恩复职，而此时明世宗已经把对毛纪的厌恶忘了。

嘉靖二十一年（1542年）五月，明世宗下诏派遣官员前去慰问毛纪。毛纪在家闲居了二十年，到现在已经八十岁，山东巡抚和按察使将他上奏给朝廷。明世宗下诏说：“毛纪是辅佐重臣，年纪已经达到八秩，德寿并茂，我赐给他羊和酒，命令巡抚和按察使官员到他家慰问，并且每月赐给米四石，每年拨给六个差役供他使唤，用来表示对他的优待和眷顾。”

嘉靖二十四年六月六日（1545年7月14日），毛纪因病在家中的正寝去世，终年八十三岁。讣告传来，明世宗震惊悲痛，废朝一日，赠太保，谥号“文简”，赐祭葬如例。毛纪的四子毛渠悲痛不已，于是请内阁首辅严嵩在墓道上写铭文。

毛纪为官忠正耿直，行事务求有补于国家。《明史》称其“清忠鲠亮，皆卓然有古大臣风”，其在为官时期有以下政绩：

明武宗朱厚照：①卿职掌邦礼，学行素著。（《明武宗实录》引）②卿学术纯正，行检端慎。（《明武宗实录》引）

明世宗朱厚熜：蒋冕、毛纪同为辅臣，茫无救正，转相附和，欲遂其非。（《明世宗实录》引）

严嵩：东海之上，岱岳之墟，融结郁勃，含灵毓粹，乃生元臣，以佐大君。惟东莱毛公，蜚声台阁，定策中兴，禄位岩崇，名寿鸿显。其在孝庙，擢颖词垣，简侍东观，羽翼启导，蔚然公望。扶在武庙，历践省署，荐履台衡，正色直言，匡扶鼎祖。今上皇帝神圣明睿，褒隆勳德，宸章备具，揄奖大赉，焯于始终。（《明故光禄大夫柱国少保兼太子太保吏部尚书谨身殿大学士赠太保谥文简毛公纪神道碑》）

徐缙：公之文，其有皋、夔、益、稷、伊、傅、旦、奭之遗风乎？质直而浑厚，和平而简鬯……盖公自弱冠即举制科，列官禁近，以至登政府、管机务，被遇四朝，终始一节。抱忠实弘毅之资，树清介特立之操。弥纶匡弼，有安社稷之功，故其发而为言，直与典谟训诰相表里。（《鳌峰类稿序》）

徐阶、张居正等：纪历事三朝，守正不阿，晚家居二十年，始终一节。（《明世宗实录》）

张廷玉等：纪有学识，居官廉静简重。与廷和、冕正色立朝，并为缙绅所倚赖。（《明史》）

毛纪著有《鳌峰类稿》26卷、《海庙集》4卷、《联句私钞》4卷、《辞荣录》1卷、《归田杂识》1卷、《密勿稿》1卷，并篡修成第一部《莱州府志》8卷。

毛纪曾倡导改进滑石雕刻工艺，使传统的莱州玉雕有了较大的发展，刻章上品“毛公石”因以得名。

毛纪墓位于山东省莱州市城关镇西2.5公里张家村西北禄山前坡台地上，毛纪墓园后辟为果园，尚存垣墙，南北长91.30米，东西宽56.70米，残高约0.60—0.90米，系青石砌成。墓处北部居中，墓前筑有祭祀厅堂5间，已毁。早年被盗，现存封土高约2米，墓后有一新月形长土堆。神道两侧原有石雕翁仲、马、羊、虎、天狗等，另有神道碑、御祭碑、诰命碑7块，均于“文化大革命”中仆地，部分残毁。1992年被公布为山东省重点文物保护单位。

《明史·卷一百九十·列传第七十八》

《国朝献徵录·卷十五·明故光禄大夫柱国少保兼太子太保吏部尚书谨身殿大学士赠太保谥文简毛公纪神道碑》

在蒲松龄的《聊斋志异》中，世家大族张某因梦示毛纪日后定能显贵发达，见其勤恳上进，就把大女儿许配给毛纪。饱食终日、嫌贫爱富的姐姐嫌毛纪家境贫寒，不肯上轿，无奈之下，乖巧懂事的妹妹只好代替姐姐出嫁。姐姐在妹妹出嫁之后嫁给富家子弟，本来得意扬扬，后其夫因浪荡而死，家道败落，看到妹夫考上秀才、进士，做了高官，羡慕嫉妒恨之下愤然出家，当了尼姑。而毛纪娶了妹妹后因妹妹发量稀少而心生易妻的想法，立刻遭受了惩罚，后来幡然悔悟。