神龙元年（705年），升任中书舍人。当时
敬晖等人奏请降削武氏诸王，毕构当庭宣布诏书，声音明亮诵读流畅，并且逐句解析，在一旁听的人都听的明明白白。因此招致
武三思的厌恶，外放为润州刺史，在任时惠政爱民。此后多次升迁任益州大都督府长史。
景云元年（710年），召回京，任
左御史大夫，处理
唐隆政变中的韦氏党羽，皆得其情。与当时的河南尹李杰，号称“毕李”。转任陕州刺史，加银青光禄大夫，封魏县男。不久，复任益州大都督府长史，兼充剑南道按察使。由于政绩卓著，被睿宗下诏褒扬，并赐玺书、袍带。之后召回京拜户部尚书，转吏部尚书，并遥领益州大都督府长史，徙广州都督。
唐玄宗即位，任河南尹，迁户部尚书。
开元四年（716年），得病，皇帝亲自手写医方赐予他，当时认为户部尚书为凶官，玄宗立刻改任他为
太子詹事，希望能够使病好起来。但毕构还是病逝，追赠黄门监，谥曰景。
毕构的继母去世时，有两个妹妹还在襁褓中，他亲加抚养，最终长大成人。等到毕构去世，两个妹妹哭号不绝，以抚育之恩，为他守孝三年。其弟毕栩当时在东都洛阳任太府寺主簿，闻丧疾奔回京，哀毁如大丧，以守丧有礼，并为当时所称。
唐代的非制度性卖官现象十分严重。大理少卿李元恭，为长宁、安乐二公主所引用，任吏部侍郎时掌东都选，同样因赃污闻名天下，当时有人作了一首歌谣讽刺之：“长宁安乐并狂颠，既教翻地亦翻天。卖弄大家犹未足，便使元恭来取钱。”景云元年（710年）八月：
姚元之、
宋璟及御史大夫毕构上言：“先朝斜封官悉宜停废。”睿宗同意了。睿宗是靠儿子
李隆基与妹妹
太平公主的联合支持而上台的。上台之初，为稳定政局，颇有革新之举。因此被罢免的斜封官有数千人千人。
毕构改革前，官员可以“ 非次” 迁转。但毕构以为不妥，他认为，流外官只能按品秩高低顺序迁转而不能超越，并且同样品秩，也要先人后行闲司，再迁转到前行要望。尚书省低级流外官和九寺、五监府、史通过努力，逐步迁转为令史、书令史，可以有效的鼓励其努力工作，减少失误，从而提高所在部门的行政效率。他的提议被接纳，后来成了定例。
李隆基平灭
韦后、武氏之后，大肆逮捕审讯其党徒，朝臣多所连坐。毕构被召回京处理此事，以大局为重，详比轻重，以法处置，未曾冤枉一人好人。
毕构首先使用了“五行相生法”给子孙命名，其名毕构为“木”字旁，毕构之子名为毕炕，父子之名构成木生火的关系，毕炕之子名为毕坰和毕增，又构成火生土的关系。这种命名法影响甚广，后世如宋代
朱熹、
秦桧家族，乃至明朝皇室均有使用。
《
旧唐书》：“有唐之兴，绵历年所，骨鲠清廉之士，怀忠抱义之臣，台省之间，驾肩接武。但时有夷险，道有污隆，用与不用而已。睿、玄之世，若李杰、毕构、
苏珦、
郑惟忠、
王志愔、
卢从愿、
裴漼、
王丘并位历亚台，名德兼著。如
尹思贞、
李朝隐折李承嘉、
窦怀贞，辱闾兴贵、赵常奴，诗人所谓不畏强御者也。
解琬总兵朔野，料敌如神，功遂身退，深知止足，兹亦有足多也。”
《
野客丛书》：“毕构，中宗景龙初为润州，政有惠爱，景龙末，召为御史大夫，谓政事为景龙间第一，可也。”
唐睿宗
李旦：卿孤洁独行，有古人之风，自临
蜀川，弊化顿易。览卿前后执奏，何异破柱求奸？诸使之中，在卿为最。并能尽节似卿如此，百郡何忧乎不理，万人何虑乎不安？卿当益坚，勿为后顾。朕嘉卿直道，今赐袍带并衣一副。
毕坰：毕炕之子，父亲被杀时年仅4岁，与弟弟毕增因为年幼没有被杀，但被没为奴隶。河北平定后，同宗
毕宏拿钱替他们赎了身，后中
明经科，任临涣尉。徐州节度使张建封敬仰毕炕的告节，招他到幕下任符离县令。后调任王屋尉，因严谨清廉而闻名。喜好宾客，死后家贫无法办丧事。
毕增：毕炕之子，父亲被杀时与弟弟毕坰因为年幼没有被杀，但被没为
奴隶。河北平定后，同宗
毕宏拿钱替他们赎了身。