桓石康深受
桓玄宠信，当桓玄担任
荆州刺史时，就以桓石康为
振威将军、南郡相。后来，荆州刺史
桓伟逝世，桓石康奉命接任荆州刺史、西
中郎将。尚未到任之时，新野人
庾仄见
桓玄获赐九锡，便乘机聚众起兵反抗，桓石康便联同南蛮校尉羊僧寿合兵攻打襄阳，击溃庾仄，因功获封
右将军、武陵王。
桓玄称帝后被
刘裕击败，逃至江陵，投靠桓石康，桓石康便于城南张设幔屋，暂设百官，以
卞范之为
尚书仆射。益州刺史
毛璩等使计诱
桓玄入蜀，并在枚回洲以乱箭伏击桓玄，桓玄中箭后被益州都护
冯迁所杀，桓石康等人亦死于此役。