Mannich反应（一般译为曼尼希反应，简称曼氏反应），根据产物的不同也可以称作胺甲基化反应或者氨甲基化反应，是指含有活泼氢的化合物（通常为羰基化合物）与甲醛和胺缩合，生成β-氨基（羰基）化合物的有机化学反应。一般醛亚胺与α-亚甲基羰基化合物的反应也被看作曼尼希反应。反应的产物β-氨基（羰基）化合物称为“曼尼希碱”（Mannich碱），简称曼氏碱。

早在1895年便有人发现以酚作酸组分的曼尼希碱，并申请了专利。

1903年，B. Tollens 和Marle 观察到苯乙酮与甲醛和氯化铵生成了三级胺的反应。

1912年，卡尔·曼尼希(C. Mannich)用沙利比林和乌洛托品反应，得到了一个难溶于水的沉淀。此产物的结构在一年内得到了解释，促使了他对这一类含活泼氢化合物、甲醛和胺之间的反应进行了深入的研究，从而奠定了曼尼希反应的基础。

1917年， 卡尔·曼尼希利用安替比林在相同的条件下反应分离得到了一种三级胺，并发现此类反应具有一般性。

含活化C-H的化合物（通常为醛或酮）与一级或二级胺和不能烯醇化的醛或酮生成烷基胺衍生物的反应称为Mannich反应。一般往亚胺盐或亚胺中加入亲核试剂，产物为取代的β-胺基酰基化合物，常用作Mannich碱。

1、含活化C-H的化合物常为脂肪或芳香醛或酮，羧酸衍生物，β-二羰基化合物，硝基烷，富电子的芳香化合物如苯酚（对、邻为取代基有活化作用），端基炔，呋喃、吡咯、噻吩等杂环化合物也可反应；

2、只有一级或二级脂肪胺或它们的氢氯酸盐才会发生此类反应，如果用三级胺或芳香胺，反应中无法生成亚胺离子，停留在季铵离子一步；

3、不能烯醇化的羰基化合物常为甲醛；

4、当胺为一级胺时，开始生成的β-胺基酰基化合物会继续发生反应生成N, N-二烃基衍生物，二级胺不会生成多烷基化合物；

5、胺/氨的作用是活化另一个反应物醛。甲醛是最常用的醛，一般用它的水溶液、三聚甲醛或多聚甲醛。除甲醛外，也可用其他醛；

6、反应介质常为质子性溶剂如乙醇，甲醇，水或乙酸以生成亚胺离子，用于胺烷基化；

7、不对称的酮会生成Mannich碱混合物，主要产物为a位有多取代基的酮生成的烷基胺；

8、Mannich碱常用作合成中间体，能发生多种反应：β-消去反应生成a, β -不饱和醛酮，与烷基锂或Grignard试剂反应生成β-氨基醇等；

9、Mannich反应通常需在高温下和质子溶剂中进行，反应时间长，容易生成副产物；

反应的机理如下图所示。反应在酸性或碱性条件下都可以进行，不过常在酸性条件下进行。羰基质子化，胺对羰基发生亲核加成，去质子，氮上的电子转移，水离去，可以得到一个亚胺离子中间体。以二甲胺作原料，这个中间体为N,N-二甲基-亚甲基氯化铵，在70年代由Kinact等人首先发现。它具有很强的反应性，可以使很多在通常条件下难以进行的反应得以顺利进行。

亚胺离子作为亲电试剂，进攻含活泼氢化合物的烯醇型结构，失去质子，便得到产物。

很多生物碱都是通过曼尼希反应合成的。托品酮的合成是曼尼希反应的经典例子，被认为是全合成中的经典反应之一。1901年，Willstätter首先合成了这个化合物，用的是环庚酮作原料，通过14步反应，总产率仅为0.75%。1917年，罗伯特·鲁宾逊以丁二醛、甲胺和3-氧代戊二酸为原料，在仿生条件下，利用了曼尼希反应，仅通过一步反应便得到了托品酮。反应的初始产率为17%，后经改进可增至90%。

Mannich反应产物曼氏碱比较稳定，以它作原料，经甲基化与Hofmann消除反应，或在蒸馏时和碱作用下发生的分解反应，可以得到α,β-不饱和酮。后者可以与亲核试剂发生麦克尔加成等反应，是很有用的合成前体，但由于它一般不稳定，容易聚合，故通常采用曼氏碱分解生成不饱和酮，并使其在原位与其它试剂发生反应。

曼尼希反应会产生两个原手性碳原子，因此产物是两对对映异构体。可以经过手性诱导，使反应生成立体选择性的产物。2002年，Carlos F. Barbas III等人发现，在环己酮、甲醛、苯环上连有各种取代基的苯胺之间进行的曼尼希反应中，加入脯氨酸作为催化剂之后，得到的产物则能达到98% ee的立体选择性。

C. H. Healthcock等人完成了(±) -aspidospermidine的合成，主要通过分子内的串联反应，同时生成B，C，D三元环。Mannnich 反应中含活化CH-的组分可以是富电子的芳香环如吲哚。原料在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中生成吲哚环（B环）和酰胺离子（D环），原位经分子内的Mannich环化反应生成C环。

Mannich反应中直接使用亚胺正离子时，反应介质可为非质子性溶剂，可以生成对质子性溶剂敏感的中间体如金属烯醇化物。L. A. Paquette等人在合成(-)-O-methylshikoccin时，通过金属钾的烯醇盐和Eschenmoser盐成功的立体选择地引入了一个亚甲基。反应生成的β-N, N-二甲基胺酮转变成相应的季胺盐，经消去反应生成a, β -不饱和酮。

Mannich反应还可以与aza-Cope重排反应串联生成杂元环，此反应在L. E. Overman合成(±)-didehydrostemofoline中得到应用。二环胺的氢碘酸盐与过量的多聚甲醛反应生成亚胺离子中间体，经[3,3]-σ迁移重排生成异构的亚胺离子，亚胺离子自发地与烯醇经分子内Mannich反应成环。

S. F. Martin在实验室中以2-甲基硅烷氧基呋喃和亚胺离子的Vinylogous Manich反应(VMR)为关键步骤合成了(+)-croomine。原料中的羧基先转化为酰氯再自发地经脱羰基作用生成相应的亚胺离子，亚胺离子再与2-甲基硅烷氧基呋喃反应生成相应的丁烯羟酸内酯（主产物）。