建武四年（公元28年）春天，虎牙将军
盖延在
蕲县打败
苏茂和
周建，进而与
董宪在
留县交战，又将董宪打败。盖延率领庞萌攻打西防县，攻克下来。再次追击周建和苏茂到彭城，将其击败，苏茂和周建逃奔董宪。七月，董宪的将领贲休献出
兰陵县投降东汉。董宪得到消息，从
郯县率军包围兰陵。
盖延与庞萌在楚驻屯，请求前往兰陵救援贲休。光武帝告诫他们说：“大军可以直捣郯县，兰陵之围自然就会解除。”盖延、庞萌等认为贲休所守的兰陵城危险，于是先奔赴兰陵救援。董宪与他们迎战，然后假装战败撤退。盖延、庞萌等因此攻破围军进入城内。第二天，董宪率大军合围。盖延、庞萌等恐惧，急忙出城突围逃跑，于是前往攻打郯县。光武帝责备盖延、庞萌等人说：“原来令你们先赴进攻郯县，是出敌不意。现在既已败逃，敌人的计谋已经确定，怎么还能解除兰陵之围呢！”盖延、庞萌等到达郯县，果然攻不下来。而董宪就攻陷了兰陵，杀了贲休。
庞萌为人谦逊和顺，很受光武帝的信任和宠爱，常常称赞他说：“可以托付六尺高的孤儿，寄托一县百里土地的，就是庞萌。”建武五年（公元29年），光武帝任命庞萌为平狄将军（一作平敌将军），派他和盖延共同攻打董宪。
当时光武帝的诏书只颁给盖延而没有颁给庞萌，庞萌认为是盖延在光武帝面前说了自己的坏话，起了疑心，于是叛变，袭击盖延军队，打败盖延。和董宪联合起来，自称东平王，在桃乡以北驻扎军队。光武帝听到庞萌叛变的消息，大怒，亲率军队讨伐庞萌，他给将领们写信说：“我曾经以为庞萌是可以把国家托付给他的重臣，将军们恐怕要笑我说的话吧？庞萌这个老贼应当灭族，你们加紧操练军队，在
睢阳会师！”
建武五年（公元29年）六月，董宪听说光武帝亲自带兵讨伐庞萌，便与刘纡、
苏茂、佼彊领兵离开
下邳，回到
兰陵，让苏茂、佼彊协助庞萌围攻桃城（今山东东阿县西南），他们合兵三万人，迅速包围了桃城，
桃城之战爆发。
光武帝当时正在蒙县，听说之后，便命令留下辎重车辆，亲自率领三千名轻装骑兵、步兵数万人，日夜奔驰赶赴救援。到达亢父县，有人说官员们都很疲劳，可暂且停止行军，住宿休息。光武帝不同意，又行军十里路，在
任城（今山东济宁市）住宿，征召盖延与大司马
吴汉、汉忠将军
王常、前将军
王梁、捕虏将军
马武、讨虏将军
王霸等会师任城，一起讨伐庞萌，汉军距离桃城六十里。第二天早晨，将领们请求进军，庞萌等也派军挑战。光武帝命令将领们不得出击，休整部众，养精蓄锐，以挫败敌军的锐气。
当时吴汉等在
东郡，光武帝派人骑快马招他前来。庞萌等吃惊说：“数百里路日夜行军，以为就会投入战斗，可是刘秀却稳坐任城，招别人到城下。我们确实不能前往！”于是全力进攻桃城。城内的人听说光武帝亲率军队来救援，军心更加牢固。庞萌等派全军攻城，攻打二十多天，将士们疲劳不堪，不能攻陷。吴汉、王常、盖延、王梁、
马武、
王霸等都到达后，光武帝便率领各路大军进攻桃城，光武帝亲自参加战斗，大破庞萌军。庞萌与苏茂、佼彊连夜逃跑，投奔董宪。
建武五年（公元29年）七月，董宪和刘纡带领全部兵马数万人屯驻在
昌虑县。董宪自己率领精锐部队在
新阳县抵抗。光武帝派吴汉打败董宪，董宪败回昌虑县。吴汉则进兵阻拦，董宪害怕，便招致引诱五校军的剩余步兵和骑兵几千人屯驻防守
建阳县，距离昌虑县有三十里。
光武帝率领军队到达蕃县，距离董宪的营垒一百余里。将领们请求进攻，光武帝不同意，他知道五校军缺乏粮食，就会撤退。因此他告诫各路大军坚守营垒，不与敌军交战，以等待敌军疲惫。不久，五校军粮食已尽，果然带兵马离去。光武帝于是亲临战场指挥，从四面围攻董宪。三天后，大败董宪的军队。董宪的兵众四散奔逃。光武帝派遣吴汉率兵追击他们。佼彊率领他的部众投降，苏茂投奔
张步，董宪和庞萌逃进缯县的山中。几天之后，董宪被打散的兵众得知董宪还活着，又纷纷相聚，有几百名骑兵，他们迎接董宪进入
郯城（一作
郯县），据守该城。吴汉等人领兵马又攻下郯城，董宪和庞萌逃到
朐县据守。刘纡不知该逃往何处，被他的军士高扈斩杀，高扈投降光武帝。吴汉等进军包围朐县。
建武六年（公元30年），朐县城中的粮食用尽，董宪和庞萌偷偷地出兵，袭击并占取
赣榆县，
琅邪郡太守陈俊领兵攻打他们，董宪和庞萌逃入
泽中。这时吴汉攻下朐县，全部抓获董宪及其部下的妻子儿女。董宪流泪对将士们说：“现在妻子儿女已被吴汉所获。长时间使各位受苦了。”董宪说完便带领数十名骑兵连夜离开，想从小路前去投降，但是吴汉的校尉韩湛在
方与县追上并杀死了董宪，方与县人黔陵也杀死了庞萌，都将他们的首级送到
洛阳。光武帝便封韩湛为列侯，封黔陵为关内侯。
刘秀：①“可以托六尺之孤，寄百里之命者，庞萌是也。”；②“吾常以庞萌社稷之臣”
范晔《
后汉书》：①“宠负强地，宪萦深江。”；②“萌为人逊顺，甚见信爱。”