南朝齐置安宜县，以县治临近安宜溪得名，前身是汉平安县，县城故址在今金湖县银涂镇境内，属
阳平郡，《南齐·周山图》载：“南齐建元二年，于石鳖立阳平郡。”（阳平郡辖泰清、永阳、丰国、安宜四县）。
隋开皇三年(公元583)初2郡皆废，安宜县属扬州;
大业三年(公元607年)废
州改
郡，属
江都郡。唐初迁治白田(今
江苏省宝应县安宜镇运河西白田铺)，
武德四年(公元621年)置
仓州于此，七年州废，县属楚州;上元三年(公元762年)于县境获定国之宝，因改年号为宝应，安宜县亦改为
宝应县，属淮南道楚州。
安宜县县域是变化的。573年，陈宣帝撤销东阳县，主体并入安宜县。隋初，石鳖县废，并入安宜县。《隋书》载：“安宜，梁置阳平郡及东莞郡，开皇初郡废。又废石鳖县入焉。”《宝应县志图经》云：“安宜在县西南六十里，兼有汉之射阳、平安及东阳之半。”
安宜县治还侨置载东莞郡，辖莒县、东莞、诸、柏人四个侨县。《
读史方舆纪要》、雍正、嘉庆《扬州志》《扬州历代疆域沿革图说·南梁图》、明清《宝应县志》和《宝应县志图经》等皆有安宜县侨置东莞莒县的记载。
613年，杜伏威于安宜县大败隋将宋颢，屠焚安宜城。617年，杜伏威再于安宜击败隋将陈棱，复屠安宜城。唐代诗人李嘉佑《
送皇甫冉往安宜》描写了安宜废墟：“津楼故肆生秋草，山馆空城闭落晖。若问行人与征战，使君双泪定沾衣。”
《旧唐书》：大业九年，率众入长白山，投贼帅左君行，不被礼，因舍去，转掠淮南，自称将军。时下邳有苗海潮，亦聚众为盗，伏威使公祏谓曰：“今同苦隋政，各兴大义，力分势弱，常恐见擒，何不合以为强，则不患隋军相制。若公能为主，吾当敬从，自揆不堪，可来听命，不则一战以决雄雌。”海潮惧，即以其众归于伏威。江都留守遣校尉宋颢率兵讨之，伏威与战，阳为奔北，引入葭芦中，而从上风纵火，迫其步骑陷于大泽，火至皆烧死。有海陵贼帅赵破阵，闻伏威兵少而轻之，遣使召伏威，请与并力。伏威令公祏严兵居外以待变，亲将十人持牛酒入谒。破阵大悦，引伏威入幕，尽集其酋帅纵酒高会。伏威于坐斩破阵而并其众。由此兵威稍盛，复屠安宜。
《新唐书》：炀帝遣右御卫将军陈棱以精兵讨之，棱不敢战，伏威遗以妇人服，书称陈姥，怒其军。棱果悉兵至，伏威迎出挑战，棱军射中其额，伏威怒曰：“不杀汝，矢不拔！”遂驰入棱阵，大呼冲击，众披靡，获所射将，使拔箭已，斩之，携其首入棱军示之，又杀数十人，遂大溃，棱走而免。