美国历史学家，外交家、教育家、亚洲问题(特别是日本问题)的主要专家。父母为美国传教士，17岁以前生活在日本，精通日语，熟谙日本的文化与风俗习惯。後返美深造，就学於奥伯林学院(Oberlin College,文学学士；1931)和哈佛大学(文学硕士，1932)。毕业後在巴黎大学(1933～1935)、东京大学(1935～1936)、京都大学(1937～1938)进行博士研究学习，并在中国从事研究。1937年与美国人乔治·麦克卡尼合作发展了韩语的
罗马字体书写法系统，在欧美国家广为使用，并成为韩国的官方罗马正字法，主要用于地图和手语。1939年获哈佛大学博士学位(专攻远东诸语言)。1939～1942年在哈佛大学任讲师，并与美国
汉学家
费正清一起开设东亚文明课程。後到美国陆军部(1942～1943)和美国军事情报局(1943～1945)工作。负责解读日本电讯密码。
第二次世界大战後，他到国务院远东司任职。後又回到哈佛大学任远东诸语言教授(1946～1950)，但不久以後即任日本史教授(1950～1961,1966～1981)。并在这个职位，成为全国知名的教育家。
赖肖尔长期坦率地批评美国对亚洲文化特别是对日本文化的无知，他觉得对西方来说，这方面是极为重要的。他发表学术著作，举办教育讲座，以促进美国对日本文化的了解。赖肖尔坚决认为，由於对亚洲事务缺乏了解，直接导致美国在该地区政治上的失败。他得到一个使其理论付诸实践的机会，那就是1961年约翰·肯尼迪总统在1960年《美日共同安全条约》的骚乱之後，任命他为美国驻日本大使。他的任命获得巨大成功，这是由於他在日本人中的个人声望。1966年，当他辞职时，对增进美日两国的关系，已贡献许多。离任前于8月13日密电美国国务院，力主改善美国与中华人民共和国的关系，并于1968年2月将他受命制订的《对华政策备忘录》（又称《赖肖尔备忘录》）上交美国总统
林登·约翰逊。1973年创办哈佛大学日本研究所，1985年该所更名为“埃德温·赖肖尔日本研究所”以资纪念。1990年9月逝世于加利福尼亚州。
赖肖尔写过许多书，还翻译过中国和日本的著作。在他写的书中有《东亚︰伟大的传统》(1960年与费正清合著)，该书被认为是一部传世之作；《近代的转换》(1965)，《日本︰一个民族的故事》(1970；修订版，1981)、《日本人》(1977)和《1907～1982年的日本社会》（1982）。