固体分散体（Solid dispersion，SD）是指将药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态均匀分散在载体中形成的一种以固体形式存在的分散系统。作为一种药物制剂的中间体，固体分散体可以增加难溶性药物的溶出度和提高生物利用度、延缓药物释放、增加药物稳定性和液体药物固体化等用途。

1961年，Sekiguchi和Obi首次采用熔融法将磺胺噻唑与尿素制成固体分散体提高难溶性药物的溶出速度以来，固体分散体的相关研究和应用不断拓展。近年来，在药物制剂领域，固体分散体的载体材料多采用一些水溶性、水不溶性聚合物或肠溶性聚合物，糖类，以及脂质类材料等，从而实现增加药物溶出、延缓释放、以及改善药物稳定性和掩味等不同作用。包括灰黄霉素片、阿奇霉素干混悬剂、他克莫司缓释胶囊等多种制剂都应用到固体分散技术。

固体分散体中药物以分子、无定型、微晶态等高度分散状态存在。通常，可以采用热分析法，如差示扫描量热法（DSC）、差热分析法（DTA）、X射线衍射法、红外光谱法（IR）和光学显微镜法等技术分析药物存在状态和鉴定固体分散体的形成。高度分散状态是增加药物溶出的基础，但同时也带来固体分散体老化的问题。

按药物释放特征分类，固体分散体可分为速释型、缓（控）型和靶向释药型。

1. 速释型固体分散体

速释型固体分散体是利用亲水性载体制备的固体分散体系，这种类型的固体分散物在固体分散体研究中占绝大多数。

对于难溶性药物而言。利用水溶性载体制备的固体分散物，不仅可以保持药物的高度分散状态，而且对药物具有良好的润湿性。这在提高药物溶解度、加快药物溶出，从而提高药物的生物利用度方面具有重要的意义，例如以PEG6000为载体制成灰黄霉素滴丸，固体分散物口服2h内几乎完全吸收，而微粉化药物制成的片剂在30~80h吸收44.3%。

速释型固体分散体所用的载体多为高分子化合物，有机酸及糖类，主要有聚乙二醇（PEG）4000和6000、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、尿素、枸橼酸、琥珀酸、去氧胆水、甘露醇、木糖醇、山梨醇、半乳糖等，对水溶性固体分散载体的研究出现了由单一载体向联合载体及加表面活性剂的载体方向发展趋势。

2. 缓释型固体分散体

缓（控）释型固体分散体是指以水不溶性或脂溶性载体制备的固体分散体，这种分散系可以看作溶解扩散或骨架扩散体系，释放机理与相应的缓释制剂和控释制剂相同，药物释放动力学可能是一级、Higuchi（1/2级）或零级过程。Nagib N等以乙基纤维素为载体，用溶剂法制备了磺胺嘧啶的固体分散体，体外溶出试验结果表明，该固体分散体释药过程的动力学是表观零级式和控制扩散，M.P. Oth等研究发现，以Eugragit RS 和RL为载体制备的吲哚美辛-Eugragit共蒸发物，其体外释药过程符合Higuchi模型。

缓（控）释型固体分散常用的载体有乙基纤维素、蜡脂和丙烯酸树脂（Eudragit）等。

3. 肠溶型固体分散体

肠溶型固体分散就是利用肠溶性材料为载体制备的，定位于肠道溶解和释放药物的固体分散体。随着药剂学的发展和新辅料的出现，逐渐出现了一些肠溶型固体分散体的研究。硝苯吡啶为水难溶性药物，生物利用度低，Hasigawa将硝苯吡啶与乙醇-氯甲烷混合溶剂溶解后，喷雾在蔗糖表面上，制成肠溶型固体分散物。体外溶出试验表明，该固体分散物在胃液中溶出极少（50min内少于0.4mg/L），而在pH5.8的肠液中30min释放达60mg/L；动物（狗）体内实验表明，肠溶固体分散体的生物利用度与硝苯吡啶-PVP共沉淀物的生物利用度相近，而且有效血药浓度维持时间较后者长，而硝苯吡啶结晶粉末的生物利用度只有肠溶固体分散体的17%。用羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HP-55）为载体的硝苯吡啶肠溶固体分散体与欧洲市售缓释片相比较发现，含药量10mg的硝苯吡啶HP-55固体分散体颗粒剂与含药20mg的硝苯吡啶缓释片显示出几乎相同的血药浓度曲线。地高辛肠溶固体分散体和潘生丁肠溶固体分散体也显示类似的结果。

利用肠溶性材料制成的固体分散体，能够使许多难溶性药物的生物利用度提高，而且具有缓释性，这在解决以往利用控制溶解制备水难溶性药物的缓释制剂生物利用度较差的问题是一个很有益的启示。

肠溶性固体分散体常用的载体材料有：羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯（HP-55）、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯（CAP）、肠溶型丙烯酸树脂（Eugragit L100和S100）等。

药物固体分散体的重要特点如下。

1. 载体中药物以高度分散状态存在。

2. 亲水性载体可增加难溶性药物的溶解度和溶出速率，有助于提高药物的生物利用度；难溶性载体可延缓或控制药物释放；肠溶性载体可控制药物于小肠释放。

3. 利用载体的包载作用，可延缓药物的水解和氧化。

4. 载体可掩盖药物的不良气味和降低刺激性。

5. 实现液体药物固体化。

6. 药物分散状态高，物理稳定性不好，久贮易产生老化现象。

固体分散体的制备常用的方法有熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂喷雾冷冻干燥法、和研磨法等。

熔融法：将药物与载体材料混合熔融后迅速冷却成固体，再将该固体在一定温度下放置成为易碎物，例如滴丸。该法适合对热稳定的药物和难溶于有机溶剂、熔点低的载体材料（如PEG、枸橼酸、糖等）。热熔挤出法是目前工业化生产的适用技术。

溶解法：将药物和载体共溶于有机溶剂中挥干溶剂，使药物与载体材料同时析出，经干燥即得到药物与载体材料混合成的固体分散体。该法适合于易挥发、热不稳定、易溶于有机溶剂的药物和载体材料。

载体材料的性质对固体分散体的性质有很大影响，载体材料应该具有无毒、无致癌性、不影响药物稳定性、不与药物发生化学变化、不影响药物的药效与含量监测等基本性质。

常用的固体分散体载体材料可以分为：水溶性载体材料，包括聚乙二醇（PEG）、聚乙烯基吡咯烷酮（PVP）、表面活性剂、有机酸、糖与醇等；难溶性载体材料，包括乙基纤维素、渗透型和水不溶型丙烯酸树脂等；肠溶性载体材料，包括肠溶型纤维素衍生物和丙烯酸树脂等。近年来，一些新型载体材料在固体分散体的制备中得到广泛的研究和应用，如共聚维酮、Soluplus等。

1. PEG

PEG是一种药物制剂中常用的水溶性聚醚类辅料，能显著地增加药物的溶出速率和提高生物利用度，是制备固体分散体常用的水溶性载体。PEG熔点低（55℃～60℃），一般采用熔融法制备其固体分散体，也可用溶剂法。Ozkan等制备了依托度酸-PEG速释固体分散体，溶剂法制备的固体分散体溶解效果优于熔融法。PEG6000为载体的溶解效果最好，10分钟内溶解60%以上，贮藏9个月固体分散体中药物无定形态未改变。Betageri等发现用溶剂-冷冻干燥法制备的格列苯脲-PEG固体分散体比熔融法药物溶出快。

PEG的分子量影响释药速度。Betageri等以PEG4000、PEG6000、PEG4000-PEG6000混合物（1：1）制备固体分散体，结果表明，PEG6000未载体时药物溶出效果更好。PEG的用量同样影响药物释放，一般而言，PEG的用量越大释药速度也越快。Naima等制备了卡马西平-PEG6000固体分散体，随着PEG6000用量的增加，卡马西平的溶出量呈线形增加，生物利用度也随之提高。药物为油类时，宜用PEG12000或PEG6000-PEG20000的混合物。采用滴制法成丸时，可加硬脂酸调整其熔点。

高分子量的PEG，也称作聚氧乙烯（PEO），也可用于固体分散体的载体。Tetsuya等用PEO及羟丙基纤维素（HPC）分别制备了氟比洛芬（FP）固体分散体。研究表明，FP-PEO固体分散体的释药速度大于FP-HPC固体分散体；FP-PEO固体分散体的释药速度随PEO含量的增加而增大。由于FP与PEO可形成氢键，PEO含量越高则氢键作用就显著，释药速度随之增大。

2. PVP

聚乙烯基吡咯烷酮（聚维酮）热稳定性好，能溶于多种有机溶剂中，多用溶剂法制备固体分散体，熔融法也可。由于氢键作用或络合作用，PVP可抑制药物晶核的形成及成长，维持药物的无定形态或高度分散状态。

Tantishaiyakul等研究了吡罗昔康-PVP（K17PF，K90）固体分散体的性质。傅立叶变换红外光谱（FTIR）分析表明，吡罗昔康与PVP分子间存在氢键，吡罗昔康中N－H、O－H峰的消失表明固体分散体中吡罗昔康呈无定形态。Van等研究了替马西平-PVP K30固体分散体，FTIR表明，替马西平的羟基和PVP K30的羰基形成氢键；X射线衍射法与DTA分析显示，PVP用量超过40%时，药物以无定形态存在。Lynne等用振动分光镜研究了吲哚美辛-PVP固体分散体的结构，证明吲哚美辛的羟基与PVP的羰基形成氢键。

以PVP为载体的固体分散体主要用于提高难溶性药物的溶出度和生物利用度。一般来说，PVP用量越大，药物在介质中的溶出度和溶解度就越大。Susana等研究了微溶性药物阿苯达唑的PVP K30固体分散体的溶出度，PVP用量增加，药物的溶出速度和溶出度都随之增加。Teresa等研究了难溶性药物氟桂利嗪的PVP固体分散体的溶出度，同样随着PVP含量增加溶出度增加越显著，FTIR分析表明氟桂利嗪与PVP无化学作用。但有些药物与PVP在特定比例下溶出效果最佳。Tantishaiyakul等发现，吡罗昔康-PVP为1：5和1：6时，固体分散体的溶出度最大，在5分钟内比纯药物高出40倍。

3. 泊洛沙姆

泊洛沙姆（poloxamer）为聚氧乙烯-聚氧丙烯-聚氧乙烯三嵌段共聚物，常用Poloxamer188。Poloxamer188易溶于水，能与多种药物形成孔隙固溶体，其增加药物溶出的效果明显大于PEG载体。Sudha等研制了硝苯地平固体分散体（Poloxamer188占33.3%），在室温或4℃放置两个月基本稳定。Rouchotas等用保泰松（PB）粉末在100毫克/升泊洛沙姆溶液中25℃±0.5℃恒温搅拌22个小时，过滤得到一种PB经过表面吸附处理的产物（PBT）。用融化法制备PB-SD（10%、20%），比较了PB、PBT、PB-SD（20%）的溶出度。结果发现，在pH6.4缓冲溶液中（37℃±0.5℃），104分钟后，PB、熔融法制备的固体分散体和PBT的释放度分别为16.7%、71.4%和85.6%。PBT释药速度明显快，且其中泊洛沙姆含量仅为0.05%，说明吸附技术显著改善了药物的溶出行为。

4. 固体脂质材料

Barker等用单硬脂酸甘油酯（Gelucire）44/14（熔点44℃）为载体材料，以熔融法（60℃水浴）制备了维生素E的固体分散体，其含药量可达50%w/w，药物吸收比普通制剂增加两倍，生物利用度明显提高，且固体分散体装入胶囊后贮存18个月未见维生素E渗出。Manish等用Gelucire50/13（熔点47℃～53℃）为载体制备了萘普生、17-酮甾类、消炎痛、睾丸激素、非那西丁、黄体酮等药物的固体分散体，其中添加硅酸镁铝作表面吸附剂，利用固体分散体中药物与硅酸镁铝生成氢键而保持无定形态，加速了药物的溶出。

5. 甘露醇

Anne等用超临界流体法制备了吡啶甲磺酸类药物甘露醇固体分散体（共沉淀物）。DSC和FTIR分析显示，药物的胺基与甘露醇的羟基形成氢键，药物以无定形态存在，药物溶出增加。Okonogi等用溶剂法以甘露醇和尿素为载体制备了氧氟沙星固体分散体。X射线衍射法显示，氧氟沙星-尿素的比例为1：4时，药物的衍射峰显著降低，但仍有结晶药物存在；氧氟沙星-尿素比例为1：19时，药物衍射峰消失，药物呈无定形态；氧氟沙星-甘露醇比例为1：19时，仍有药物衍射峰。研究结果提示，作为氧氟沙星固体分散体的载体，尿素优于甘露醇。氧氟沙星固体分散体的溶出曲线显示，以甘露醇为载体的固体分散体未能显著增加药物的溶出度，而尿素则较大程度增加了药物的溶出。

6. 其他载体

改性刺梧桐树胶（Modified gum karaya，MGK）是将梧桐科植物树干分泌的天然树胶粉碎（100目）经120℃热处理两小时制得。Murali等采用研磨法制备尼莫地平-MGK固体分散体（1：9），药物溶解速度有显著改善，无需加入有机溶剂或加热；随MGK用量增加，尼莫地平的溶解速度增加。

Renata等以胶原蛋白的酶水解产物Gelitacollagel（KLH，分子量18300）作为固体分散体的载体，用喷雾干燥法制备了奥沙西泮固体分散体。X射线衍射分析显示，不同载体用量的固体分散体中奥沙西泮衍射峰均消失，表明药物均呈无定形态。固体分散体在4小时药物溶出达27.8%～29.1%，显著高于原料药（5%）。