吴塘初习儒，因哀其父及侄相继病故，而专心攻医。后至京师，参加《四库全书》之抄写与校检；又获见《温疫论》（吴又可），叹服其说，遂究心医术达十余年。后逢乾隆五十八年（1793年）京师大疫，市医多以伤寒之法疗治失效。瑭以温病之法治疗，竟获全活达数十人，自是声名大震。后又总结其经验，复习古代医经及温病诸家包括叶天士之学著成《温病条辨》一书。书中提出分辨阴阳，别水火之理论，以三焦进行温病辨证，上焦心包络与肺，中焦脾胃，下焦肝肾，系指病之阶段。此说与叶桂之卫气营血辩证法，构成温病学说之核心。除三焦外，书中亦涉及六经辨证，互相发明，使其学说更臻完善。在治法上，鞠通注重清络、清营、养阴三法，并倡辛凉法疗温病初起，咸寒苦甘法清热养阴。又制一甲、二甲、
三甲复脉汤。其辛凉剂如桑菊饮等为后世所倡用，影响深远。
吴鞠通成为温病学派的代表人物之一。此外，《温病条辨》中尚有《解产难》《解儿难》，可见其对儿科、妇人科也有所研究，另有《吴鞠通医案》《医医病书》，均有刻本行世。
他19岁时父亲因病去世，他心中悲愤，以为“父病不知医，尚复何颜立天地间”，感到为人子而不懂得医学，就无法尽孝，于是他立志学医。4年后，他的侄儿患了喉疾，请了大夫以后，使用冰硼散吹喉，可病情反而加重了，又请来几位大夫，胡乱治了一番，竟然全身泛发黄疸而死。吴鞠通当时学医未成，深感锥心疾首，他的境遇竟与汉代张仲景感于宗族数百人死于伤寒而奋力钻研极其相似。吴鞠通发奋读书，精究医术，终成温病大家，是温病学派的最高成就。
他曾在北京检核
《四库全书》 ，得见其中收载了吴又可的
《温疫论》 ，深感其论述宏阔有力，发前人之所未发，极有创见，又合于实情，便仔细研究，受到了很大的启发。他对叶天士更是推崇，但认为叶氏的理论“多南方证，又立论甚简，但有医案散见于杂证之中，人多忽之而不深究。”于是他在继承了叶天士理论的基础上参古博今，结合临证经验，撰写了
《温病条辨》5卷，对温热病学说做了进一步的发挥。
书中创立了“
三焦辨证”的学说，这是继
叶天士发展了张仲景的六经辨证，创立
卫气营血辨证方法之后，在中医理论和辨证方法上的又一创举。“三焦辨证”法：就是将人体“横向”地分为上、中、下三焦。上焦以心肺为主，中焦以脾胃为主，下焦包括
肝、肾、大小肠及
膀胱。由此创立了一种新的人体脏腑归类方法，此法十分适用于温热病体系的辨证和治疗，诊断明确，便于施治。而且确立了三焦的正常传变方式是由上而下的“顺传”途径，“温病由口鼻而入，鼻气通于肺，口气通于胃，肺病逆传则为心包，上焦病不治，则传中焦，胃与脾也；中焦病不治，则传下焦。始上焦，终下焦。”
因而，由传变方式也就决定了治疗原则：“治上焦如羽，非轻不举；治中焦如衡，非降不安；治下焦如沤，非重不沉。”同时，吴氏对
《伤寒论》的六经辨证，同样采取了积极采纳的态度，认为“伤寒六经由表入里，由浅入深，须横看；本节论三焦，由上及下，亦由浅入深，须竖看。”这些理论，虽然从立论方式和分析方法上有所不同，但实际上仍是对叶天士的卫气营血辨证法的继承，并对其进行了很大的发展，尤其是在对疾病变化的认识上，是可以权衡协调的，二者并无矛盾之处。同时，三焦辨证法也完善了叶天士卫气营血说的治疗法则。叶氏的《温热论》中没有收载足够的方剂，而吴鞠通的另一重大贡献，就是在
《温病条辨》当中，为后人留下了许多优秀的实用方剂，像银翘散、桑菊饮、
藿香正气散、清营汤、清宫汤、犀角地黄汤等等，都是后世医家极为常用的方剂。现在临床上使用的方子，《温病条辨》方占十之八九。
吴塘对中医学的贡献，在于对中医立法上的革新和理论上的完善，尤其对于温热性疾病的治疗，他对于理论的发挥和留下的诸多方剂，可以说使得中医的基本治法在外感病和热性病方面得到了进一步的完善。在划分中医“四大经典”的时候，有一种划法，就是将吴氏的《温病条辨》与汉代的《黄帝内经》 、
《伤寒论》和
《神农本草经》并列为中医必读的“四大经典”。可见该书在中医理论发挥上的重大意义。吴鞠通，是中国医学史上不可多得的具有建设性的代表人物之一。