吴启华成长过程中缺少父母的陪伴。吴启华刚出生时,一位相士就告诉他的父母亲,他的八字会与他的父亲相冲,他俩需要分开生活,才不致互相拖累。他的父母很相信这番话,所以他由一位老工人带着长大。当时的吴启华并不受到父母的宠爱,即使在其后与父母兄弟同住时,父母都对其他兄弟特别偏心。幸好他与兄弟们的感情相当好,所以他的童年并不孤独。在十二岁那年,因难以忍受父母的冷漠,吴启华生起离家之念。随后,吴启华父亲到祖母家接其兄弟之时,吴启华决定留在祖母家生活。由于吴启华懂得收拾家务,所以祖母家中各人都对他特别宠爱。1977年,吴启华赴英国深造,期间对舞台剧产生浓厚兴趣,并在幕后积极参与相关活动。吴启华原本计划继续攻读建筑学,回香港等待大学录取通知,偶然得知TVB训练班招生,于是决定参加面试。从大约3000名面试者中,吴启华被顺利录取,开始演艺生涯。
1983年,吴启华成功考入TVB第12期艺员训练班,与
刘嘉玲、
吴君如、
陶大宇等同窗。他在训练班中是名列前茅的优秀学员。1983年签约无线后,吴启华靠演反派成名,在《
大运河》《
流氓大亨》中饰演的奸角给人留下了深刻印象,以至于许多导演点名让他演反派。训练班毕业后,吴启华迅速获得人生中第一个重要角色。1984年,他与
刘德华搭档出演古装武侠剧《
魔域桃源》,在剧中饰演反派角色慕容白,展现演技潜力。此后,吴启华在多部影视作品中继续担当反派角色,其中最引人注目当属在时装电视剧《
流氓大亨》中表现。这部剧不仅创下收视纪录,成为TVB史上收视率最高剧集之一,也让吴启华凭借饰演钟伟舜一角而声名鹊起。然而,1987年,吴启华与无线电视发生纠纷,导致解约,并开始将事业重心转向电影界。1991年,在
关锦鹏执导电影《
阮玲玉》中,与
张曼玉、
梁家辉、
秦汉等搭档主演,饰演
张达民。吴启华屡次在粤语片和剧集里作为配角的反派人物出现,因为反派演得太过深入人心,吴启华也成为很多监制、导演心中反派角色的最合适人选。其中最为大众所知的是1994年由
王晶导演、
周星驰主演的《
九品芝麻官》。在剧中饰演反派方唐镜,被观众熟知。1994年,吴启华主演恐怖题材电影《
冷血人狼 》在香港上映。
吴启华并不喜欢饰演反派,他认为表演应该选择自己喜欢的、让自己有认同感的角色。之后,吴启华决定不再出演反派,为此他两年无戏可拍。1996年,吴启华返回TVB,接演多部影视作品,演艺事业重回巅峰。同年,吴启华在叶成康导演电视剧《
900重案追凶》中,饰演一个表面上温文尔雅、实则背景复杂的警察王一正。在这部剧中,吴启华迎来演艺生涯中首个正面角色,并因此获得观众和业内人士注意,特别是斯文的形象和剧中精彩表现让邓特希导演对吴启华刮目相看,邀请他在1997年爱情犯罪片《壹号皇庭5》中演出。随后在1997年,吴启华事业又开辟新方向,尝试向音乐领域发展,并在同年12月1日发行首张个人专辑《妙韵仁心》。1998年,由
邓特希执导,吴启华与
林保怡等合作医疗剧《
妙手仁心》问世,吴启华在剧中扮演脑外科医生程至美,不仅待人友善、对工作负责,而且感情专一,这一角色设定激发塑造出一个深受观众喜爱经典形象。随着《
妙手仁心》走红,吴启华凭借程至美一角成为观众心中“人间理想”,并荣获多项演艺大奖 。 在成功塑造这个角色后,又在2000年发行个人第二张音乐专辑《
下次再恋爱》,2001年,出演的电视剧《
倚天屠龙记》播出,饰演张无忌一角。并于2004年接拍电视剧《
妙手仁心3》,继续巩固在演艺圈地位。
吴启华在2007年涉足内地剧坛,吴启华参加《
因爱之名》的拍摄,在剧中扮演杂志社女社长林芷萱的未婚夫。此后,吴启华保持着活跃职业状态,在2010年至2014年期间,陆续出演《光辉岁月》《
法网群英》《
新龙门客栈》《
On Call 36小时II》《
轩辕剑之天之痕》及《
再战明天》等多部影视作品。 特别是在《再战明天》中饰演文上升,赢得2015年“星和无线电视大奖”我最爱TVB电视男角色奖,彰显在观众心中地位。紧接着,在2016年,吴启华又有新作品面世,出演邓特希导演电视剧《
隐世者们》。之后,在2017年至2021年期间,接拍包括《
S的秘密》《
再见,陌生人》《
我在香港遇见他》及《
罗布泊之九龙天棺》等多部影视作品。
2022年,吴启华接受邀请,参与真人秀节目《
鲁豫有约一日行 第十季》和《
开播!情景喜剧》。紧接着,2023年11月3日,参演电影《
怒潮》发布上映日期,定于12月22日全国上映。同年11月,又参与电视剧《
非份之罪》拍摄。2024年2月2日,吴启华再次亮相重要舞台,参加2024年央视网络春晚,与
许文广、
成泰燊、
范明等艺术家一同演唱歌曲《一语入华夏》。
2007年,吴启华与年龄差21岁女演员
石洋子结婚;一年后,石洋子为吴启华生下一女,乳名取为“猪猪”。2014年,二人因聚少离多而离婚,女儿则由两人共同抚养。
吴启华被称作为“师奶杀手”,具有个性十足演技,在电影《
零点杀机》中展现独特魅力(新浪娱乐 评)。
吴启华以戴眼镜、穿西装的斯文造型登场,虽然镜头并不多,但是他说的寥寥数语却透着专业范,让人忆起当年《
妙手仁心》中那个程至美医生(羊城晚报 评)。